Une équipe de chercheurs a découvert une variante génomique qui pourrait aider les cliniciens à prédire quels patients subiront une cardiotoxicité d’un médicament de chimiothérapie largement utilisé, selon une étude de Northwestern Medicine publiée dans Circulation.
Les résultats soulignent l’importance d’identifier des biomarqueurs génomiques prédictifs fiables et leur potentiel pour améliorer le déroulement des plans de traitement et les résultats globaux des patients, selon Paul Burridge, PhD, professeur adjoint de pharmacologie et auteur principal de l’étude.
« C’est une bonne nouvelle pour les patients car nous pouvons potentiellement prédire quels patients sont plus ou moins susceptibles de souffrir de cardiotoxicité et modifier leur traitement en conséquence », a déclaré Burridge, qui est également membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l’Université Northwestern.
La doxorubicine, un médicament de chimiothérapie à base d’anthracycline, est principalement utilisée comme dernière ligne de défense pour les patients diagnostiqués avec un cancer, le plus souvent des cancers pédiatriques et des cancers du sein, qui n’ont pas d’autres options de traitement par chimiothérapie.
Alors que le médicament s’est avéré efficace pour ralentir la croissance des cellules cancéreuses, environ 10 pour cent des patients ressentiront une forme de cardiotoxicité due au médicament, allant d’une réduction de la fraction d’éjection – à quel point le ventricule gauche du cœur pompe le sang – à l’insuffisance cardiaque, y compris nécessitant une transplantation cardiaque.
Malheureusement, ces patients ayant des antécédents de cancer ne sont pas nécessairement de bons candidats pour être sélectionnés pour une transplantation cardiaque. »
Paul Burridge, PhD, professeur adjoint de pharmacologie et auteur principal de l’étude
Pour déterminer pourquoi la doxorubicine provoque une cardiotoxicité chez une fraction seulement de ces patients, Burridge et ses collaborateurs ont utilisé des travaux antérieurs suggérant une variante du gène SLC28A3 était statistiquement associée à la cardiotoxicité de la doxorubicine pour lancer leur étude actuelle.
La protéine SLC28A3 est également connue comme un transporteur d’absorption qui apporte des médicaments dans les cellules cancéreuses et n’est exprimée que dans les cardiomyocytes, des cellules spécialisées qui aident le cœur à se contracter, selon Burridge.
Expression de la protéine SLC28A3 dans des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites par l’homme.
Forts de ces connaissances, les chercheurs ont conçu des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes humaines induites (hiPSC) de six patients pédiatriques. La moitié de ces patients avaient le SLC28A3 variante et tous les patients avaient été traités par doxorubicine.
À l’aide de cardiomyocytes dérivés de hiPSC, les chercheurs ont découvert que les cellules de patients qui avaient le SLC28A3 variante a connu moins de cardiotoxicité du médicament de chimiothérapie.
Frapper à la porte SLC28A3 dans les lignées cellulaires a également démontré une réduction de la cardiotoxicité. Cependant, les enquêteurs ont également constaté que le SLC28A3 Le variant était une mutation synonyme et n’a pas modifié la protéine, suggérant en outre qu’un autre variant génomique était en fait responsable.
Les chercheurs ont ensuite développé une méthodologie simple de séquençage des gènes à l’aide du séquençage de l’ADN Nanopore et identifié une nouvelle variante génomique dans SLC28A3 appelé s11140490 qui était localisé par un long ARN non codant, ayant un impact direct sur SLC28A3 l’expression du gène.
En dépistant simplement les patients pour cette variante, a déclaré Burridge, les cliniciens pourraient être en mesure de prédire quels patients seront protégés de la cardiotoxicité induite par la doxorubicine. L’étude établit également un modèle de criblage de médicaments approuvés en clinique pour déterminer dans quelle mesure ils transportent la doxorubicine dans les cardiomyocytes, selon Burridge.
En utilisant ce modèle, l’équipe de Burridge a découvert que le médicament désipramine, un antidépresseur tricyclique, inhibait le transport de la doxorubicine dans les cardiomyocytes.
En étudiant des modèles murins traités à la désipramine puis à la doxorubicine, les chercheurs ont découvert que la cardiotoxicité chez les souris était réduite de près de moitié.
« La désipramine est un médicament déjà approuvé par la FDA, ce qui signifie que la voie vers cette thérapie utilisée en clinique est beaucoup plus courte », a déclaré Burridge.
Burridge a déclaré que son équipe collaborait maintenant avec le Lurie Cancer Center pour commencer à tester l’efficacité de la désipramine dans des essais cliniques, ainsi que pour confirmer qu’il n’y a aucun problème à réduire l’efficacité de la chimiothérapie.
« La réduction de la cardiotoxicité qui ne survient que chez 10% des personnes jusqu’à 5% est assez difficile à tester et nous avons besoin de beaucoup de patients, mais nous sommes très enthousiastes quant à la façon dont cela va aller de l’avant », a déclaré Burridge.
