La modification des propriétés chimiques d’un médicament anti-nausée lui permet de pénétrer dans un compartiment intérieur de la cellule et de procurer un soulagement durable de la douleur, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs du centre de recherche sur la douleur du NYU College of Dentistry.
L’étude, publiée dans le Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS), illustre comment la signalisation de la douleur se produit à l’intérieur des cellules plutôt qu’à la surface, soulignant le besoin de médicaments pouvant atteindre les récepteurs à l’intérieur des cellules.
Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont une grande famille de protéines qui régulent de nombreux processus dans le corps et sont la cible d’un tiers des médicaments utilisés en clinique. Un sous-ensemble de ces récepteurs joue un rôle important dans la douleur, notamment le récepteur de la neurokinine-1 (NK1), qui est activé par un neuropeptide transmettant la douleur appelé substance P.
Plusieurs médicaments approuvés par la FDA qui ciblent le récepteur NK1 sont utilisés pour prévenir les nausées et les vomissements associés à la chimiothérapie ou à la chirurgie. Les scientifiques espéraient auparavant que le récepteur NK1 serait une cible prometteuse pour le traitement de la douleur ; mais les médicaments ciblant le récepteur n’ont pas réussi à contrôler la douleur dans les essais cliniques des années 1990 et au début des années 2000.
L’une des raisons pour lesquelles les médicaments ciblant le récepteur NK1 peuvent ne pas être efficaces contre la douleur est que la plupart des médicaments bloquent les récepteurs à la surface des cellules. Cependant, des chercheurs du NYU Pain Research Center ont montré que les GCPR signalent la douleur non pas à partir de la surface des cellules, mais à partir de compartiments à l’intérieur de la cellule appelés endosomes.
Une signalisation soutenue dans les endosomes est nécessaire à l’hyperexcitabilité des neurones sensibles à la douleur impliqués dans la douleur chronique. Par conséquent, le traitement de la douleur peut nécessiter le développement de médicaments qui pénètrent dans les cellules, sont retenus dans les endosomes et perturbent la signalisation à l’intérieur de la cellule. »
Nigel Bunnett, professeur et président du département de pathobiologie moléculaire du NYU College of Dentistry et auteur principal de l’étude
Dans le PNAS étude, les chercheurs se sont concentrés sur deux médicaments, l’aprépitant et le nétupitant, tous deux des antagonistes des récepteurs NK1 utilisés pour prévenir les nausées et les vomissements. L’étude des récepteurs NK1 en laboratoire présente l’avantage de médicaments disponibles en clinique qui ciblent le récepteur, mais présente également des défis, car il existe de grandes différences entre le récepteur NK1 chez la souris et l’homme. Pour surmonter cela, les chercheurs ont génétiquement modifié des souris pour qu’elles expriment le récepteur NK1 humain.
Bunnett et ses collègues avaient précédemment montré que l’encapsulation de l’aprépitant dans des nanoparticules pouvait délivrer le médicament aux endosomes pour bloquer la douleur, mais dans cette étude, l’aprépitant n’a que brièvement perturbé la signalisation endosomale dans les études cellulaires et arrêté la douleur chez la souris pendant de courtes périodes.
La modification du deuxième médicament, le nétupitant, était beaucoup plus prometteuse. Les chercheurs ont modifié les propriétés chimiques du médicament pour le rendre plus capable de pénétrer la membrane lipidique d’une cellule. Ils ont également modifié la charge de la molécule dans un environnement acide de sorte qu’une fois que le médicament est entré dans l’environnement acide d’un endosome, il reste piégé à l’intérieur et s’accumule.
Ces changements ont permis au nétupitant modifié de pénétrer facilement dans les cellules pour atteindre l’endosome et bloquer la signalisation du récepteur NK1 dans les endosomes avec un effet beaucoup plus prolongé dans les cellules. Le nétupitant modifié a également eu un effet analgésique plus puissant et plus durable chez la souris que l’aprépitant et la forme régulière de nétupitant.
Dans une autre expérience, les chercheurs ont étudié des souris avec un type différent de récepteur NK1 sur la membrane externe de la cellule, plutôt qu’à l’intérieur. Ces souris étaient plus résistantes à la douleur que celles possédant des récepteurs NK1 humains à l’intérieur de la cellule, illustrant l’importance des endosomes dans la signalisation de la douleur et la nécessité de traitements capables de pénétrer les cellules.
Les chercheurs poursuivent ces recherches et d’autres études sur des modèles animaux pour développer de nouvelles thérapies contre la douleur qui bloquent les GCPR dans les endosomes.
« Bien que nous nous soyons concentrés sur le récepteur de la neurokinine-1, nos découvertes sont probablement applicables à de nombreux récepteurs couplés aux protéines G car beaucoup d’entre eux montrent une signalisation soutenue dans les cellules et nécessitent donc des médicaments qui peuvent pénétrer dans les cellules et bloquer les récepteurs dans les endosomes », a déclaré Bunnett.
Les autres auteurs de l’étude incluent Alan Hegron, Chloe J. Peach, Raquel Tonello, Shavonne Teng, Rocco Latorre, Dane D. Jensen, Alex RB Thomsen et Brian L. Schmidt du NYU College of Dentistry ; Philipp Seemann, Harald Huebner, Dorothee Weikert et Peter Gmeiner de la Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg en Allemagne ; et Jeanette Rientjes, Nicholas A. Veldhuis, Daniel P. Poole et Wendy L. Imlach de l’Université Monash en Australie.
