Une étude révèle que 3 % des patients atteints de colite ulcéreuse sont porteurs d’une variante génétique spécifique, dont 40 % nécessitent une intervention chirurgicale majeure dans les trois ans, contre 9 % sans la variante.
Dans une étude récente publiée dans le JAMAun groupe de chercheurs a identifié des biomarqueurs de la colite ulcéreuse sévère grâce à une étude d'association danoise à l'échelle du génome (GWAS).
Sommaire
Arrière-plan
La colite ulcéreuse est une maladie chronique à médiation immunitaire dont l'incidence est croissante, ce qui crée un besoin crucial d'identifier des biomarqueurs qui peuvent aider à identifier les sous-groupes nécessitant une surveillance et un traitement intensifiés pour prévenir les hospitalisations et les interventions chirurgicales récurrentes.
Des recherches supplémentaires sont essentielles pour affiner ces biomarqueurs afin de mieux évaluer les risques et d’intervenir auprès de diverses populations de patients.
À propos de l'étude
Deux populations sources ont été utilisées pour la présente étude. La cohorte de taches de sang néonatales (NBS) du Center for Molecular Prediction of Inflammatory Bowel Disease (PREDICT) comprenait des individus nés au Danemark et ayant reçu un diagnostic de colite ulcéreuse de 1981 à 2022. L'étude North Denmark Biobank (NorDIBD) était une cohorte basée sur la population du nord du Danemark. Danemark, comprenant les patients diagnostiqués avec une maladie inflammatoire de l'intestin entre 1978 et 2020.
Pour éviter les données en double, un échantillon génotypé a été exclu au hasard pour les individus présents dans les deux cohortes. Acide désoxyribonucléique (L'ADN) a été extrait de gouttes de sang séché dans NBS et de sang complet dans NorDIBD en utilisant des protocoles standard. Ces cohortes ont été liées aux registres de soins de santé danois pour capturer les données sur les patients hospitalisés et ambulatoires, y compris l'utilisation de médicaments, jusqu'en septembre 2022.
L'étude a reçu l'approbation des comités d'éthique de la recherche de la capitale du Danemark et de la région du Nord du Danemark, avec un consentement écrit et oral obtenu si nécessaire. Les patients classés comme souffrant de colite ulcéreuse sévère avaient subi au moins une intervention chirurgicale majeure liée à la colite ulcéreuse, avaient subi au moins deux hospitalisations de plus de deux jours ou avaient reçu 5 000 mg ou plus de corticostéroïdes systémiques dans les trois ans suivant le diagnostic.
Ceux qui ne répondaient pas à ces critères ont été classés comme ayant une maladie moins grave et ont servi de groupe de comparaison. Seuls les patients bénéficiant d’un suivi d’au moins trois ans ont été inclus.
Le génotypage et l'analyse ont été effectués à l'aide de Regenie, version 3.4, en ajustant le sexe, l'année et l'âge au moment du diagnostic. Les deux cohortes ont été analysées séparément pour tenir compte des différences dans les matériaux de recrutement et de génotypage, et les résultats ont été combinés dans une méta-analyse utilisant Plink, version 1.90b6.18. Les analyses post-hoc comprenaient un GWAS pour déterminer si les associations identifiées au niveau du chromosome 6 étaient liées à l'allèle Antigène leucocytaire humain – DR Beta 1*01:03 (HLA-DRB1*01:03).
Des analyses supplémentaires ont été effectuées sur les composantes individuelles des critères de gravité. Les effets à long terme ont été explorés à l'aide d'analyses du temps jusqu'à l'événement avec le modèle à risques proportionnels de Cox, y compris toutes les données à long terme disponibles dans les registres de santé danois. Les seuils de signification ont été fixés à 5 × 10−8 pour GWAS et .05 pour les analyses de temps jusqu’à l’événement.
Résultats de l'étude
La cohorte combinée de l’étude était composée de 4 491 patients, dont 4 153 du PREDICT NBS et 338 du NorDIBD. L'âge moyen des patients au moment du diagnostic était de 23,3 ans, avec un écart type de 8,4 ans. Sur la population totale de patients, 53 % étaient des femmes et 27 % étaient classés comme souffrant de colite ulcéreuse sévère. Cette division entre les cas graves et les cas moins graves a permis une enquête détaillée sur les marqueurs génétiques associés à la gravité de la maladie.
Sur un total de 9 508 878 variations mononucléotidiques testées, un locus spécifique sur le chromosome 6, situé dans la région HLA, s’est avéré significativement associé à une colite ulcéreuse sévère. L'odds ratio (OR) pour cette association était de 2,23 (intervalle de confiance (IC) à 95 % : 1,96 à 2,50 ; P = 4,22 × 10−9), mettant en évidence un lien robuste entre ce locus et la gravité de la maladie.
Une analyse plus approfondie des allèles HLA imputés a révélé que l'allèle HLA-DRB1*01:03 était le principal moteur de cette association, avec un OR global de 3,32 (IC à 95 %, 2,25 à 4,89 ; P = 1,45 × 10).−9). Plus précisément, le RC de la cohorte NBS était de 3,29 (IC à 95 %, 2,22 à 4,89), tandis que la cohorte NorDIBD présentait un rapport de cotes de 3,98 (IC à 95 %, 0,54 à 29,23).
La fréquence de l'allèle HLA-DRB1*01:03 dans les cohortes combinées était de 2,8 %. Après avoir conditionné la présence de cet allèle, aucune autre variante génétique n’a atteint une signification à l’échelle du génome, soulignant le rôle clé de HLA-DRB1*01:03 dans la colite ulcéreuse sévère.
L’allèle HLA-DRB1*01:03 était associé à des risques significativement plus élevés d’issues graves de la maladie. Pour les porteurs, le RC pour avoir subi une opération majeure était de 6,38 (IC 95 % : 3,89 à 10,46 ; P < 0,001), pour avoir eu au moins deux hospitalisations était de 5,24 (IC 95 % : 3,49 à 7,86 ; P < 0,001) et pour l'utilisation d'au moins 5 000 mg de corticostéroïdes systémiques dans les trois ans suivant le diagnostic était de 2,30 (IC à 95 %, 1,42 à 3,71 ; P = 0,001), par rapport aux non-porteurs.
Les analyses du délai d'apparition de l'événement ont confirmé que l'association entre HLA-DRB1*01:03 et la gravité de la maladie persistait au-delà de trois ans après le diagnostic. Les porteurs de l'allèle présentaient un risque relatif de 2,22 (IC à 95 %, 1,79 à 2,74 ; P < 0,001) pour le délai avant l'hospitalisation, de 5,13 (IC à 95 %, 3,86 à 6,81 ; P < 0,001) pour le délai avant une opération majeure et de 1,69. (IC à 95 %, 1,38 à 2,07 ; P < 0,001) pour le délai jusqu'à la première utilisation de corticostéroïdes systémiques, par rapport aux non-porteurs.
Conclusions
En résumé, HLA-DRB1*01:03 est associé à une colite ulcéreuse sévère, augmentant le risque d'opérations majeures, d'hospitalisations et d'utilisation systémique de corticostéroïdes par rapport aux cas moins graves. Des études antérieures ont lié cet allèle à l'incidence de la colite ulcéreuse, et cette recherche confirme également son lien avec la maladie totale et grave. Malgré sa faible fréquence, HLA-DRB1*01:03 pourrait constituer un outil rentable pour évaluer le risque de maladie grave chez les patients atteints de colite ulcéreuse
