Des chercheurs de la faculté de médecine de l'université de Washington à Saint-Louis ont mis au point une méthode permettant de comprendre les effets du vieillissement sur le développement de la maladie d'Alzheimer. Ils ont mis au point une méthode permettant d'étudier les neurones âgés en laboratoire sans biopsie cérébrale, une avancée qui pourrait contribuer à une meilleure compréhension de la maladie et à de nouvelles stratégies de traitement.
Les scientifiques ont transformé des cellules cutanées prélevées sur des patients atteints de la maladie d'Alzheimer à début tardif en cellules cérébrales appelées neurones. La maladie d'Alzheimer à début tardif se développe progressivement sur plusieurs décennies et ne commence à montrer des symptômes qu'à partir de 65 ans. Pour la première fois, ces neurones dérivés en laboratoire ont reproduit avec précision les caractéristiques de ce type de démence, notamment l'accumulation de bêta-amyloïde, les dépôts de protéines tau et la mort des cellules neuronales.
En étudiant ces cellules, les chercheurs ont identifié des aspects du génome cellulaire – appelés éléments rétrotransposables, dont l'activité change avec l'âge – dans le développement de la maladie d'Alzheimer à début tardif. Les résultats suggèrent de nouvelles stratégies de traitement ciblant ces facteurs.
L'étude paraît le 2 août dans la revue Science.
La maladie d'Alzheimer sporadique à apparition tardive est la forme la plus courante de la maladie d'Alzheimer, représentant plus de 95 % des cas. Il a été très difficile de l'étudier en laboratoire en raison de la complexité de la maladie découlant de divers facteurs de risque, notamment le vieillissement en tant que facteur contributif important. Jusqu'à présent, nous n'avions aucun moyen de capturer les effets du vieillissement dans les cellules pour étudier la maladie d'Alzheimer à apparition tardive.
Andrew Yoo, Ph. D., auteur principal, professeur de biologie du développement
Jusqu'à présent, les études sur les animaux concernant la maladie d'Alzheimer se sont concentrées, par nécessité, sur des souris porteuses de mutations génétiques rares connues pour provoquer une forme héréditaire précoce de la maladie d'Alzheimer chez les jeunes. Cette stratégie a permis de mieux comprendre la maladie, mais diffère de l'évolution de la maladie chez la grande majorité des patients atteints de la forme sporadique à apparition tardive. Pour reproduire plus fidèlement la maladie en laboratoire, l'équipe de Yoo s'est tournée vers une approche appelée reprogrammation cellulaire.
La méthode permettant de transformer directement en neurones des cellules cutanées humaines obtenues facilement à partir de patients vivants permet d'étudier les effets de la maladie d'Alzheimer sur le cerveau sans risque de biopsie cérébrale et en conservant les conséquences de l'âge du patient sur les neurones. Les travaux antérieurs de Yoo et de ses collègues, pionniers de cette technique de transformation utilisant de petites molécules d'ARN appelées microARN, se sont concentrés sur la compréhension du développement de la maladie de Huntington, une maladie neurologique héréditaire qui présente généralement des symptômes à l'âge adulte.
Après avoir transformé des cellules de la peau en cellules cérébrales, les chercheurs ont découvert que les nouveaux neurones peuvent se développer dans une fine couche de gel ou s'auto-assembler en petits amas – appelés sphéroïdes – imitant l'environnement 3D du cerveau. Les chercheurs ont comparé des sphéroïdes neuronaux générés à partir de patients atteints de la maladie d'Alzheimer sporadique à apparition tardive, de la maladie d'Alzheimer héréditaire et d'individus sains du même âge.
Les sphéroïdes des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont rapidement développé des dépôts de bêta-amyloïde et des enchevêtrements de protéines tau entre les neurones. L'activation de gènes associés à l'inflammation est également apparue, puis les neurones ont commencé à mourir, imitant ce que l'on voit sur les scanners cérébraux des patients. Les sphéroïdes des donneurs âgés et en bonne santé participant à l'étude ont montré un certain dépôt d'amyloïde, mais beaucoup moins que ceux des patients. Les petits dépôts d'amyloïde dans les sphéroïdes âgés et en bonne santé prouvent que la technique capture les effets de l'âge et suggèrent que l'accumulation de bêta-amyloïde et de protéines tau est corrélée au vieillissement. Cela démontre en outre que le processus de la maladie d'Alzheimer aggrave considérablement l'accumulation.
Les chercheurs, dont le premier auteur Zhao Sun, Ph. D., scientifique au sein du laboratoire de Yoo, ont découvert que le traitement des sphéroïdes de patients atteints de la maladie d'Alzheimer à apparition tardive avec des médicaments qui interfèrent avec la formation de plaques bêta-amyloïdes au début du processus de la maladie, avant que les neurones ne commencent à former une accumulation toxique de bêta-amyloïde, réduisait considérablement les dépôts de bêta-amyloïdes. Mais le traitement à des moments ultérieurs, après qu'une certaine accumulation était déjà présente, n'avait aucun effet ou ne réduisait que modestement les dépôts bêta-amyloïdes ultérieurs. Ces données soulignent l'importance d'identifier et de traiter la maladie à un stade précoce.
L'étude a également découvert un rôle des éléments rétrotransposables – de petits morceaux d'ADN qui sautent à différents endroits du génome – dans le développement de la maladie d'Alzheimer à apparition tardive. L'inhibition de ces « gènes sauteurs » avec le médicament lamivudine (également appelé 3TC) – un médicament antirétroviral qui peut atténuer l'activité des éléments rétrotransposables – a eu un effet positif : les sphéroïdes des patients atteints de la maladie d'Alzheimer à apparition tardive présentaient des enchevêtrements bêta-amyloïdes et tau réduits et présentaient moins de mort neuronale par rapport aux mêmes sphéroïdes traités par un placebo. Le traitement par lamivudine n'a eu aucun effet bénéfique sur les sphéroïdes des patients atteints de la maladie d'Alzheimer à apparition précoce et héréditaire, ce qui prouve que le développement sporadique de la maladie d'Alzheimer à apparition tardive liée au vieillissement présente des caractéristiques moléculaires distinctes par rapport à la maladie d'Alzheimer héréditaire autosomique dominante.
« Chez ces patients, notre nouveau système modèle a permis d'identifier le rôle des éléments rétrotransposables associés au processus pathologique », a déclaré Yoo. « Nous avons été ravis de constater que nous pouvions réduire les dommages grâce à un traitement médicamenteux qui supprime ces éléments. Nous sommes impatients d'utiliser ce système modèle dans le cadre de nos travaux visant à élaborer de nouvelles interventions thérapeutiques personnalisées pour la maladie d'Alzheimer à apparition tardive. »
Les chercheurs prévoient de futures études avec des sphéroïdes comprenant plusieurs types de cellules cérébrales, notamment des neurones et des cellules gliales.
