Sommaire
Une étude révèle comment le vieillissement accélère les changements moléculaires dans le cerveau, offrant un nouvel espoir pour lutter contre le déclin cognitif et les maladies mentales.
Ressource : Le profilage transcriptomique d'un noyau unique du cortex orbitofrontal humain révèle les effets convergents du vieillissement et des maladies psychiatriques. Crédit photo : Atthapon Raksthaput / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Neurosciences de la nature, Les chercheurs ont utilisé des techniques de séquençage d'ARN mononucléaire de nouvelle génération (snRNA-seq) pour élucider les changements d'expression génétique liés à l'âge qui se produisent dans les cellules du cortex orbitofrontal (OFC). Ils ont également étudié les changements transcriptomiques dans différents types de cellules qui se produisent dans les cellules OFC en raison de divers troubles psychiatriques courants tels que la schizophrénie (SCZ) et la maladie d'Alzheimer (AD).
Leurs résultats révèlent que les mécanismes biologiques (notamment les altérations de l'expression génétique) à l'origine du dysfonctionnement cognitif et de la perte de mémoire liés au vieillissement présentent une convergence notable avec ceux observés chez les patients psychiatriques, en particulier ceux diagnostiqués avec la maladie d'Alzheimer. Ils ont identifié LAMPE5+LHX6+ Les interneurones sont les cellules qui subissent le plus d'altérations liées à l'âge. Il est à noter que les changements associés au vieillissement semblent être accélérés chez les patients souffrant de troubles psychiatriques préexistants.
Ces résultats représentent des avancées substantielles dans notre compréhension du vieillissement cognitif et pourraient servir de base au développement de nouvelles interventions thérapeutiques contre les pathologies liées à l’âge.
Arrière-plan
Le vieillissement est un processus naturel et complexe caractérisé par la détérioration des fonctions physiologiques (physiques et mentales) nécessaires à la vie. Malheureusement, les mécanismes à l’origine du vieillissement restent mal compris, en particulier ceux associés au cerveau. Des recherches approfondies sur des souris, des primates non humains et, dans de rares cas, sur des tissus humains post-mortem ont révélé que les cerveaux vieillissants sont structurellement et fonctionnellement différents de leurs homologues plus jeunes.
Les différences les plus marquées entre les cerveaux jeunes et âgés peuvent être observées dans les faisceaux de matière blanche et le cortex préfrontal. Il est intéressant de noter que les examens de neuroimagerie du cerveau des patients psychiatriques plus jeunes révèlent des changements similaires à ceux observés dans les cerveaux neurotypiques plus âgés. À l’inverse, la plupart des troubles psychiatriques s’aggravent avec l’âge. Malheureusement, les mécanismes moléculaires et les changements d’expression génétique qui sous-tendent ces observations restent difficiles à cerner.
Les progrès de la médecine font que l’espérance de vie continue d’augmenter, ce qui se traduit par une proportion de personnes âgées plus importante que jamais et, par conséquent, par des maladies liées à l’âge. L’augmentation simultanée de l’incidence et de la prévalence des troubles psychiatriques fait de la compréhension des changements biologiques au niveau cellulaire qui se produisent dans le cadre du vieillissement et des troubles neurodégénératifs une première étape cruciale dans le développement futur d’interventions thérapeutiques contre ces maladies souvent invalidantes.
À propos de l'étude
La présente étude visait à combler les lacunes actuelles dans les connaissances grâce à l'analyse transcriptomique des noyaux extraits du cortex orbitofrontal (OFC) de cerveaux humains post-mortem (à la fois neurotypiques et atteints de troubles psychiatriques) dans différents groupes d'âge (26-84 ans), élucidant ainsi les altérations de l'expression génétique associées aux deux pathologies.
Les échantillons de l'étude (n = 87) ont été obtenus auprès du Centre de ressources sur les tissus cérébraux de Nouvelle-Galles du Sud avec le consentement écrit des donneurs ou de leur famille immédiate. Les personnes présentant un diagnostic psychiatrique (trouble bipolaire, trouble dépressif majeur (TDM), schizophrénie (SCZ)) ont été classées dans la cohorte psychiatrique (n = 54), tandis que celles qui n'en avaient pas ont été incluses dans la cohorte neurotypique (n = 33). L'homogénéisation Dounce des échantillons immergés dans un tampon d'extraction de noyau a été utilisée pour extraire les noyaux en vue d'une analyse en aval.
Le kit Chromium Single Cell 3′ Reagents v3.1, en tandem avec le système Illumina NovaSeq 6000, a été utilisé pour la préparation de la bibliothèque de séquençage d'ARN mononucléaire (snRNA-seq) avec une récupération ciblée de 10 000 pour chaque échantillon. Les séquences résultantes ont ensuite été alignées et démultiplexées à l'aide de l'outil Cell Ranger v6.0.1. Ces séquences ont été marquées avec des gènes marqueurs connus de l'Allen Brain Atlas.
La composition cellulaire associée à l'âge a été estimée en comparant les proportions des types de cellules observés avec l'âge du donneur correspondant au moment du décès. Une approche similaire utilisant des données snRNA-seq au lieu de proportions cellulaires absolues a été utilisée pour élucider les différences transcriptomiques (« expression différentielle » (DE)) entre les groupes d'âge et pour identifier les cellules présentant le degré le plus élevé d'altérations de l'expression génétique liées à l'âge.
Les comparaisons entre les résultats de DE des cerveaux neurotypiques et psychiatriques ont été utilisées pour élucider les signatures (communes et uniques) entre les deux pathologies (âge et maladie). Pour identifier si les altérations transcriptomiques observées pourraient entraîner des contributions spécifiques au type de cellule au déclin cognitif et à d'autres résultats neurodégénératifs, une analyse de surreprésentation a été réalisée.
« Pour valider nos résultats spécifiques au type de cellule, nous avons comparé nos gènes DE identifiés dans la microglie et les astrocytes (groupe de types de cellules majeurs) à des ensembles de données qui ont identifié des changements d'expression génétique au cours du vieillissement dans la microglie purifiée et les astrocytes du cortex cérébral, respectivement. »
Résultats de l'étude
Le nombre de noyaux extraits avec succès des cellules souches embryonnaires donneuses s'élevait à environ 800 000. Les évaluations démographiques et neuropathologiques entre les cerveaux de patients neurotypiques et psychiatriques ont révélé des similitudes statistiques entre leurs âges, leur sexe, leur intervalle post-mortem (PMI) et leur numéro d'intégrité de l'ARN (RIN), validant ainsi les comparaisons biologiquement significatives entre ces cohortes.
L'analyse de la composition cellulaire a révélé que l'abondance de la plupart des types de cellules ne diminuait pas avec l'âge. Les cellules précurseurs des oligodendrocytes (OPC) étaient la seule exception, présentant des diminutions significatives liées à l'âge dans leurs proportions relatives. Il est intéressant de noter que, alors que les OPC diminuaient, on observait une tendance à l'augmentation des oligodendrocytes, soulignant la nature complexe des changements cellulaires liés au vieillissement. En revanche, tous les types de cellules étudiés présentaient des altérations substantielles (DE n = 3 299) dans leurs profils de transcriptome associés à l'âge. Les neurones excitateurs de la couche supérieure étaient les plus affectés par l'avancée en âge.
Il a été observé que les DE des pathologies associées à l'âge et à des pathologies psychiatriques se chevauchent/convergent, en particulier dans les oligodendrocytes et les astrocytes. Il a notamment été constaté que les pathologies psychiatriques accélèrent les DE associées à l'âge, soulignant les effets additifs de leurs voies moléculaires.
« L'analyse de l'expression différentielle des gènes au sein des 21 types de cellules identifiés a indiqué que tous les types de cellules sont affectés par le vieillissement et que la majorité des changements transcriptionnels associés à l'âge sont spécifiques au type de cellule. Cependant, un type de cellule spécifique (LAMP5 inhibiteur+LHX6+ neurones (In_LAMP5_2)) semble être le plus fortement affecté par le vieillissement. Il est intéressant de noter que ce LAMP5+LHX6+ Il a été signalé que le sous-type augmente en abondance dans le cortex des primates et ressemble beaucoup aux cellules de lierre de l'hippocampe de la souris.
Conclusions
Cette étude met en évidence le chevauchement de l’expression différentielle des gènes spécifiques au type de cellule qui accompagne le vieillissement naturel et les maladies psychiatriques. Elle caractérise ces changements, décrivant ainsi de manière exhaustive les voies biologiques associées à la perte de fonction neuronale et au déclin cognitif dans l’OFC humain. Ensemble, ces données représentent une première étape cruciale dans la découverte d’interventions thérapeutiques contre les deux maladies en identifiant leurs fondements moléculaires communs.
De nouveaux résultats passionnants issus du séquençage d'ARN mononucléaire de 800 000 noyaux provenant de 90 échantillons cérébraux post-mortem montrent des effets convergents du vieillissement et #Alzheimer maladie et autres #psychiatrique troubles.��https://t.co/NriayHyzLj
— Institut Max Planck de psychiatrie (@mpi_psychiatry) 3 septembre 2024
