La manière dont le cancer de la vessie apparaît et progresse a été éclairée comme jamais auparavant dans une étude menée par des chercheurs du Weill Cornell Medicine et du New York Genome Center. Les chercheurs ont découvert que les enzymes antivirales qui mutent l’ADN des cellules normales et cancéreuses sont des promoteurs clés du développement précoce du cancer de la vessie, et que la chimiothérapie standard est également une source puissante de mutations. Les chercheurs ont également découvert que les gènes hyperactifs au sein de structures d’ADN circulaires anormales dans les gènes des cellules tumorales conduisent à la résistance du cancer de la vessie au traitement. Ces découvertes constituent de nouvelles perspectives sur la biologie du cancer de la vessie et pointent vers de nouvelles stratégies thérapeutiques pour ce cancer difficile à traiter.
L'étude, publiée le 9 septembre dans Nature, s'est concentrée sur la principale forme de cancer de la vessie, le carcinome urothélial, qui provient des cellules qui tapissent la vessie, l'urètre et les tubes qui drainent l'urine des reins. Les chercheurs ont examiné des cellules urothéliales malignes et pré-cancéreuses prélevées sur le même groupe de patients à différents stades de la maladie. Ils ont utilisé le séquençage du génome entier et des méthodes informatiques avancées pour cartographier les mutations courantes de l’ADN, les variantes structurelles complexes et leur timing.
« Nos résultats définissent de nouveaux mécanismes fondamentaux à l'origine de l'évolution du cancer de la vessie – des mécanismes que nous pouvons désormais envisager de cibler avec des thérapies », a déclaré le co-auteur principal, le Dr Bishoy Faltas, chercheur de la famille Gellert-John P. Leonard MD en hématologie et oncologie médicale. et professeur agrégé de médecine et de biologie cellulaire et développementale à Weill Cornell Medicine, et oncologue au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
Le Dr Nicolas Robine, directeur de la biologie computationnelle au New York Genome Center, et le Dr Olivier Elemento, directeur de l'Englander Institute for Precision Medicine et professeur de physiologie et de biophysique au Weill Cornell Medicine, ont également dirigé l'étude avec le Dr Faltas. . Les co-premiers auteurs étaient Duy Nguyen, technicien au laboratoire Faltas (maintenant doctorant à la Harvard Medical School) ; William Hooper, chercheur en bioinformatique au New York Genome Center ; et le Dr Weisi Liu, instructeur au laboratoire Faltas.
Des cibles thérapeutiques majeures se concentrent
Le cancer de la vessie survient au rythme d'environ 80 000 cas par an aux États-Unis. Il peut être guéri par chirurgie s'il est détecté tôt, mais environ 30 pour cent des cas sont diagnostiqués à des stades ultérieurs, lorsqu'il est beaucoup plus difficile de traiter avec succès.
Les chercheurs de la nouvelle étude ont trouvé des preuves solides que les enzymes APOBEC3 provoquent des mutations précoces qui pourraient contribuer à déclencher le développement de ce type de cancer. Ces enzymes ont évolué pour désactiver les rétrovirus infectieux en modifiant leur ADN viral, même si l'on sait qu'elles peuvent parfois muter l'ADN des cellules.
« Le rôle exact des mutations induites par APOBEC3 dans l'initiation du cancer n'est pas clair », a déclaré le Dr Faltas, qui est également directeur de la recherche à l'Englander Institute for Precision Medicine et membre du Sandra and Edward Meyer Cancer Center à Médecine Weill Cornell. « Mais nous avons constaté que ces mutations apparaissent tôt dans le cancer urothélial, survenant même dans les tissus urothéliaux pré-cancéreux. » Dans son laboratoire, le Dr Faltas se concentre sur l’étude du rôle de ces enzymes mutagènes dans l’évolution du cancer.
Les chercheurs ont découvert que le cisplatine et d’autres chimiothérapies à base de platine provoquent d’autres poussées de mutations importantes, dont certaines permettent probablement aux cellules cancéreuses urothéliales de mieux survivre et de se propager malgré le traitement.
Une troisième découverte majeure est que les tumeurs urothéliales contiennent souvent des réarrangements complexes de leur ADN qui donnent naissance à des segments circulaires d'ADN. Ces « ADN extra-chromosomiques » (ecDNA) existent indépendamment des chromosomes dans le noyau cellulaire et peuvent parfois héberger des centaines de copies de gènes de croissance responsables du cancer. Les chercheurs ont découvert que ces événements d’ecDNA persistent et deviennent plus complexes, incorporant de nouveaux segments d’ADN après le traitement, ce qui suggère qu’ils entraînent une résistance au traitement.
Cela a incité l'équipe à modéliser expérimentalement une version ecDNA de l'un de ces gènes, appelée CCND1, un maître régulateur du cycle cellulaire en laboratoire. Les résultats de ces expériences ont confirmé que CCND1 dans cette configuration extrachromosomique entraîne la résistance au traitement.
Dans l’ensemble, les résultats dressent un tableau beaucoup plus clair des facteurs qui déclenchent et conduisent le cancer urothélial.
« Traditionnellement, lors de l'analyse des génomes tumoraux, nous avons utilisé des méthodes qui n'analysent qu'une infime fraction de leur ADN, mais nous avons réalisé qu'il y avait beaucoup plus à découvrir si nous séquencions tout leur ADN et utilisions des méthodes intelligentes pour l'évaluer. données », a déclaré le Dr Elemento. « Je pense que cette collaboration justifie cette stratégie. »
Les chercheurs de l'Englander Institute et du New York Genome Center envisagent de futures études collaboratives plus vastes pour approfondir encore plus la biologie du cancer urothélial, par exemple en effectuant le séquençage de l'ADN du génome entier ainsi que la lecture de l'activité des gènes, non seulement dans des échantillons de tumeurs en vrac, mais dans des tumeurs individuelles. cellules.
« La combinaison de ces deux ensembles d'informations au niveau d'une seule cellule serait extrêmement importante et intéressante », a déclaré le Dr Robine.
Les chercheurs prévoient également d’étudier les applications cliniques potentielles de ces travaux. Les enquêteurs espèrent qu'un nouveau médicament approuvé par la FDA et ciblant le ERBB2 Le produit génique – la protéine du récepteur HER2, également présente sur les cellules tumorales du sein – fonctionnera particulièrement bien chez les patientes atteintes d'un cancer urothélial présentant de forts signes de ERBB2 ecADN. Ils travaillent également à trouver des moyens de bloquer la formation et la maintenance de l’ecDNA.
