Des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas ont démontré que les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde métastatique hébergeant des mutations spécifiques dans les gènes suppresseurs de tumeur STK11 et/ou KEAP1 étaient plus susceptibles de bénéficier de l'ajout de l'immunothérapie. tremelimumab à une association de durvalumab et de chimiothérapie pour surmonter la résistance au traitement généralement observée dans cette population de patients.
Les résultats de l'étude, publiés aujourd'hui dans Nature, identifier KEAP1 et STK11 comme biomarqueurs potentiels pour stratifier les patients les plus susceptibles de bénéficier de l'ajout d'inhibiteurs du point de contrôle immunitaire CTLA-4, y compris le tremelimumab.
Chez ces patients, l'ajout de tremelimumab au durvalumab et à la chimiothérapie a entraîné des taux de réponse globaux plus élevés (42,9 %) par rapport aux patients ayant reçu du durvalumab plus une chimiothérapie (30,2 %) ou une chimiothérapie seule (28 %). Ces résultats ont été davantage étayés par des modèles précliniques, soutenant l’utilisation d’inhibiteurs à double point de contrôle pour les patients présentant ces mutations.
« Les altérations de STK11 et KEAP1 sont courantes chez les patients atteints de CPNPC et sont liées à de mauvais résultats cliniques avec les traitements de première intention actuels », a déclaré le co-auteur principal Ferdinandos Skoulidis, MD, Ph.D., professeur agrégé de médecine thoracique. /Oncologie médicale de la tête et du cou « Bien que des recherches antérieures suggèrent les avantages potentiels de l'ajout d'inhibiteurs de CTLA-4 aux inhibiteurs de PD-1 ou de PD-L1, nous ne disposons d'aucun biomarqueur fiable pour prédire quels patients obtiendraient les meilleurs résultats. Cette étude fournit les preuves les plus solides. à ce jour, les patients atteints d'un CPNPC muté par STK11 et/ou KEAP1 peuvent bénéficier de manière sélective d'une double inhibition du point de contrôle immunitaire.
Cette étude de recherche – rendue possible grâce à la collaboration entre 22 centres universitaires d’Amérique du Nord et d’Europe ainsi que des sociétés de biotechnologie et pharmaceutiques – combine des analyses de cohortes cliniques, des échantillons de patients, des modèles de laboratoire et des données de l’essai clinique de phase III POSEIDON.
Les premières observations dans une cohorte clinique de 871 patients atteints de CPNPC ont démontré que les patients présentant des altérations de STK11 et/ou KEAP1 avaient de moins bons résultats avec la chimiothérapie plus le pembrolizumab, un inhibiteur de PD-1. Les chercheurs ont ensuite étudié les caractéristiques immunitaires et génétiques de 8 592 tumeurs CPNPC non squameuses. Ils ont découvert que les mutations des gènes STK11 et KEAP1 étaient liées à un environnement tumoral moins favorable, souvent appelé microenvironnement « froid ». Ce type d’environnement contenait de nombreuses cellules myéloïdes suppressives et moins de cellules T cytotoxiques CD8+, importantes pour combattre les tumeurs. Cependant, ils ont noté que les cellules immunitaires CD4+ étaient moins impactées et restaient présentes dans les tumeurs présentant des mutations STK11 et/ou KEAP1.
Sur la base de ces observations, les chercheurs ont émis l’hypothèse que les inhibiteurs à double point de contrôle, ciblant CTLA-4 en plus de PD-1 ou PD-L1, pourraient améliorer les résultats. Dans une analyse de 1 013 patients de l’étude POSEIDON, les chercheurs ont confirmé que le tremelimumab plus durvalumab et la chimiothérapie amélioraient les taux de réponse, la survie sans progression et la survie globale.
Pour approfondir davantage ces découvertes, les experts ont ensuite évalué les effets de l’inhibition de points de contrôle immunitaires simples et doubles sur le microenvironnement tumoral dans plusieurs modèles précliniques de CPNPC muté par STK11 et/ou KEAP1. Comparé à l'inhibition de PD-1 seule, le blocage à double point de contrôle a fortement amélioré le microenvironnement tumoral en augmentant la présence de cellules immunitaires spécifiques qui stimulent la réponse antitumorale, fournissant ainsi un mécanisme possible pouvant expliquer les avantages observés.
« Ces résultats confirment que les patients atteints de CPNPC présentant des mutations STK11 ou KEAP1 sont relativement résistants aux combinaisons standards d'inhibiteurs PD-(L)1 et de chimiothérapie, mais peuvent bénéficier d'un bénéfice notable lorsqu'un inhibiteur CTLA-4 est ajouté à leur schéma thérapeutique », a déclaré le co- auteur principal John Heymach, MD, Ph.D., président de l'oncologie médicale thoracique/tête et cou. « Nous sommes optimistes que ces résultats inciteront les cliniciens à considérer cette nouvelle approche thérapeutique comme une option thérapeutique privilégiée. »
Les limites de cette étude incluent le fait que certains des résultats ont été analysés une fois l'étude terminée, ainsi que le nombre limité de patients présentant des altérations de STK11 et/ou KEAP1. Dans l'essai de phase IIIB TRITON en cours, les chercheurs compareront prospectivement le blocage à double point de contrôle avec le durvalumab et le tremelimumab versus le pembrolizumab en association avec la chimiothérapie chez les patients atteints d'un CPNPC non épidermoïde avancé avec des altérations STK11, KEAP1 ou KRAS.
Cette recherche a été financée par les National Institutes of Health/National Cancer Institute (P50 CA070907, 1R01 CA262469-01, 1R01 CA279452-01A1, R01 CA205150, CA016672, 1S10OD024977-01, P30 CA016672, P30 CA016058, P30 CA0. 08748), le programme de prévention du cancer et Research Institute of Texas (RP160652), MD Anderson's Lung Cancer Moon Shot®, Stand Up to Cancer, The Mark Foundation for Cancer Research, The Gordon A. Cain Foundation, Gunnigar Fund, Andrea Mugnaini Lung Cancer Research Fund, Ford Petrin Fund, Fondation Rexanna pour la lutte contre le cancer du poumon et dotation de la chaire David Bruton, Jr.
