Les protéines de surface cellulaire jouent un rôle crucial dans la communication cellulaire et dans la détection des changements dans l'environnement extracellulaire. Leur capacité à répondre à des stimuli externes en modifiant l’activité biologique interne de la cellule hôte en fait des cibles idéales pour la manipulation thérapeutique. La molécule d’adhésion cellulaire 1 (CADM1) est l’une de ces protéines exprimées dans divers types de cellules, notamment les neurones, les cellules épithéliales respiratoires et endométriales, ainsi que les mastocytes. Récemment, un anticorps connu sous le nom de 3E1, qui se lie spécifiquement au domaine extracellulaire de CADM1, est apparu comme un outil prometteur pour l'administration ciblée de médicaments aux cellules exprimant CADM1.
Compte tenu de l’expression élevée de CADM1 dans les nerfs périphériques et de sa distribution le long des neurites, la question qui s’est posée est de savoir si les anticorps anti-CADM1 ont un effet sur les activités biologiques des nerfs.
Le professeur Akihiko Ito et le Dr Fuka Takeuchi du département de pathologie de la faculté de médecine de l'université Kindai, au Japon, ont cherché des réponses à cette question critique. Ils ont étudié l’impact des anticorps anti-CADM1 sur l’activité neuronale, et leurs résultats ont été mis en ligne le 22 août 2024 et publiés dans la revue Sciences de la vie le 11 septembre 2024. l'étude
L’équipe a injecté 3E1, l’anticorps ectodomaine anti-CADM1, sous la peau de la souris pour étudier sa localisation sur les fibres nerveuses. Des études immunohistochimiques et d'immunofluorescence ont révélé que le 3E1 injecté était exclusivement localisé sur les nerfs périphériques du derme. L'auteur principal de l'étude, le professeur Ito, souligne : « Comme CADM1 peut recruter des récepteurs neuronaux dans la membrane plasmique. Nous avons émis l'hypothèse que cette accumulation de 3E1 pourrait atténuer la sensibilité neuronale, c'est-à-dire avoir un effet analgésique, en modifiant l'expression de CADM1 sur les fibres nerveuses. Cependant, à notre connaissance, aucune étude n’a tenté de développer des médicaments capables d’inhiber CADM1 dans les nerfs.«
Les effets analgésiques ont été testés à l’aide d’un test de douleur inflammatoire chimique induite par le formol et d’une analyse comportementale enregistrée sur vidéo 6, 12 et 24 heures après l’injection. Les souris ayant reçu une injection de 3E1 ont présenté moins de comportements liés à la douleur que les témoins, avec des effets analgésiques durant jusqu'à 24 heures, ce qui est nettement plus long que la durée de 5 à 8 heures rapportée pour l'anesthésique local lévobupivacaïne.
D'autres investigations ont impliqué des cultures primaires de cellules ganglionnaires de la racine dorsale de souris pour étudier la stimulation neuronale. L’imagerie des cellules vivantes a confirmé que 3E1 était localisé dans les neurites, et l’analyse des protéines a révélé que 3E1 formait un complexe avec CADM1 et diminuait l’expression de CADM1. Une impulsion laser femtoseconde a été utilisée pour induire une stimulation mécanique, la fluorescence du calcium (Fluo-8) visualisant la stimulation neuronale. L'enquête a révélé que la transmission neuronale était nettement supprimée dans les cellules traitées avec 3E1.
Notamment, dans cette étude, aucune paralysie ou anomalie comportementale n’a été observée chez les souris traitées, ce qui suggère que 3E1 agit préférentiellement sur les nerfs sensoriels plutôt que sur les nerfs moteurs.
Les effets du 3E1 se démarquent dans le domaine de la gestion de la douleur, car les efforts déployés depuis une décennie pour développer des médicaments anticorps efficaces contre l'arthrose et la douleur chronique ont rencontré un succès limité. Malgré la promesse initiale, les anticorps comme le tanezumab, le fasinumab et le fulranumab, qui ciblaient le facteur de croissance nerveuse (NGF), ont connu des revers en raison d'effets secondaires graves comme l'ischémie et la nécrose tissulaire. Contrairement à ces inhibiteurs du NGF, le 3E1 offre une nouvelle stratégie de soulagement de la douleur, plus sûre, présentant moins d'inconvénients et un potentiel thérapeutique plus important.
Dans l’ensemble, la caractéristique unique de l’anticorps 3E1 de regrouper CADM1 sur la membrane plasmique facilite son activité biologique, et une seule injection soulage la douleur pendant un jour ou plus, sans paralysie motrice ni toxicité.
Développant l'importance de leurs découvertes, le professeur Ito s'est enthousiasmé : « L'identification d'un anticorps qui, une fois injecté, s'accumule spontanément dans les nerfs, provoquant un effet analgésique, est susceptible d'ouvrir un nouveau champ de découverte des « anticorps anesthésiques ». Nous pensons que la présente étude est unique et significative dans la mesure où elle présente les molécules d'adhésion comme de nouvelles cibles, et nos tentatives pour humaniser 3E1 et les clones résultants devraient aboutir à des analgésiques à action prolongée.«
