De nouvelles recherches révèlent comment des variantes génétiques spécifiques et des maladies chroniques comme la dépression et la fibromyalgie augmentent le risque de COVID long, offrant ainsi un aperçu des traitements potentiels.
Étude : Le GWAS multi-ascendant de Long COVID identifie des loci liés au système immunitaire et des liens étiologiques avec le syndrome de fatigue chronique, la fibromyalgie et la dépression. Crédit d'image : Lightspring/Shutterstock
*Avis important : medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ni être traités comme des informations établies.
Dans un récent document de recherche téléchargé sur le medRxiv serveur de prépublication*, les chercheurs de 23andme ont mené la plus grande méta-analyse d'études d'association pangénomiques (GWAS) comprenant plus de 174 000 participants issus de milieux ethniques divers, notamment des cohortes européennes, latino-américaines et afro-américaines, afin d'identifier des loci génétiques ou des traits phénotypiques. démontrant un risque accru de COVID long.
Les résultats de l'étude ont révélé que trois loci génétiques spécifiques, HLA-DQA1 – HLA-DQB1, ABO et BPTF – KPAN2 – C17orf58, et trois phénotypes présentaient un risque considérablement accru, mettant en évidence les populations hautement prioritaires pour les interventions contre cette maladie mal comprise.
Sommaire
Arrière-plan
Long-COVID est la condition des symptômes prolongés de la maladie à coronavirus de 2019 (COVID) qui persistent ou se développent pendant des mois, voire des années après la survie à une infection par le syndrome respiratoire aigu sévère-coronavirus-2 (SRAS-CoV-2).
On estime que 10 à 80 % des survivants du COVID souffrent de cette maladie, dont les symptômes comprennent une fatigue intense, un « brouillard cérébral » cognitif et un essoufflement constant.
Plus de 65 millions de personnes ont été confirmées comme patients atteints d’une longue maladie. Malheureusement, bien que de récentes études d’association à l’échelle du génome aient permis de comprendre les réponses immunitaires à la base des infections aiguës par le SRAS-CoV-2, on sait peu de choses sur la biologie et les facteurs de risque contribuant au long COVID.
Le Long-COVID est une maladie multiviscérale, avec plusieurs patients signalant des symptômes multiples, souvent sans rapport, ce qui complique les études visant à valider les rôles des réponses auto-immunes, de la charge virale et de l'inflammation dans l'incidence du long COVID.
Les enquêtes épidémiologiques ont établi des liens entre l’apparition d’une longue COVID et les phénotypes de la population, ce qui suggère que les maladies préexistantes peuvent augmenter le risque de longue COVID. L’étude a identifié 13 phénotypes liés au long COVID, notamment la douleur chronique, la fatigue chronique et la fibromyalgie, avec des forces d’association variables.
L’exploitation de vastes ensembles de données multiethniques d’études d’association à l’échelle du génome (GWAS) fournit un moyen de tester cette hypothèse tout en permettant en outre d’identifier les prédispositions génétiques (loci) à risque accru.
À propos de l'étude
La présente étude exploite de nombreuses données génotypiques de la base de données 23andMe (n = 174 432) dans diverses origines ethniques pour identifier les variantes génétiques présentant un risque accru de COVID long et élucider les groupes phénotypiques avec des hiérarchies similaires en matière de susceptibilité à la maladie.
De plus, il utilise des modèles de randomisation mendéliens pour explorer les relations causales entre la génétique et les phénotypes (par exemple, la gravité du COVID-19) et leurs impacts combinés pour déterminer le risque de longue COVID d'un survivant du COVID-19.
Les participants à l’étude ont été identifiés à partir de référentiels en ligne enregistrant les survivants confirmés du COVID-19. Les participants potentiels ont été invités par courrier électronique et invités à fournir des caractéristiques démographiques, socio-comportementales et de santé.
De plus, des rapports médicaux détaillés sur l’âge des participants, leur sexe, leurs maladies chroniques, leur niveau d’éducation et leurs comportements en matière de santé (tabagisme et consommation d’alcool) ont été obtenus auprès des participants ou de publications 23andMe antérieures.
Les participants sans infection par le SRAS-CoV-2 médicalement diagnostiquée ou ceux signalant une première infection au COVID-19 au cours des trois mois précédant le recrutement ont été exclus de la cohorte de l’étude.
Le génotypage des participants a été réalisé à l'aide d'ADN dérivé de la salive par le Laboratory Corporation of America, avec des données utilisées pour la classification de l'ascendance génétique des participants (classificateur de modèle de Markov caché (HMM)) et la caractérisation des locus GWAS.
Toutes les analyses ont été effectuées séparément pour chaque catégorie d'ascendance génétique (européenne, latine, afro-américaine). Les variantes génétiques identifiées ont été regroupées sur la base de la similarité allélique imputée à l’antigène leucocytaire humain (HLA), et une régression logistique ajustée selon l’âge et le sexe a été réalisée pour établir des associations avec le long COVID.
Enfin, la responsabilité causale génétique entre les phénotypes et le long COVID a été calculée à l’aide d’une randomisation mendélienne (MR) à deux échantillons. L'étude a également exploré un phénotype plus spécifique de « Long-COVID Impact », en se concentrant sur les cas où les activités de la vie quotidienne considérablement altérées par le long COVID.
« Pour limiter nos analyses à des individus non apparentés, nous avons sélectionné les participants de telle sorte qu'aucun individu ne partage plus de 700 cm d'ADN identique par descendance. Dans un scénario où un cas et un contrôle ont au moins 700 cM d’ADN identique par descendance, nous avons supprimé le contrôle de l’échantillon analytique. Après avoir exclu les individus non apparentés tout en donnant la priorité à la rétention des cas, la cohorte analytique pour GWAS comprenait 53 764 cas et 120 688 contrôles pour le long COVID, et 32 087 cas et 121 298 contrôles pour l’impact du long COVID.
Résultats de l'étude
L'examen initial de la base de données a révélé 332 638 survivants du COVID-19, dont 179 167 répondaient aux critères d'inclusion de l'étude et ont été inclus dans les analyses ultérieures.
La plupart des participants ont été identifiés comme étant d'ascendance européenne (78,9 %), les Lantinx (16,6 %) et les Afro-Américains (4,5 %) comprenant les autres cohortes ethniques.
Les participants d'autres groupes d'ascendance ont été exclus d'analyses plus approfondies en raison de la taille insuffisante de l'échantillon pour des analyses statistiques robustes.
Les comparaisons entre les survivants de la COVID longue (cas) et les survivants de la COVID non longue (témoins) ont révélé que les femmes (66,7 %) et les non-consommateurs de tabac (37 %) étaient plus susceptibles de développer la maladie que leurs homologues masculins et fumeurs. .
Après ajustement pour les covariables (âge, ascendance, sexe), l'hypertension artérielle préexistante (rapport de cotes (OR) = 1,52), la dépression (OR = 1,98), les maladies auto-immunes (OR = 1,55) et les conditions cardiométaboliques (OR = 1,60) étaient plus fréquemment observé dans les cas que dans les témoins.
Les analyses GWAS utilisant environ 110 millions de variantes génétiques imputées ont révélé trois loci distincts – HLA-DQA1 – HLA-DQB1, ABO et BPTF – KPAN2 – C17orf58 – significativement associés au long COVID dans les trois cohortes d’ascendance. De plus, la variante rs78794747 s’est avérée significative chez les participants d’ascendance européenne.
Notamment, les analyses des associations phénotype-longue-COVID ont révélé 13 phénotypes avec des forces d’association variables, la douleur chronique, la fatigue chronique et la fibromyalgie étant les cooccurrences les plus courantes observées. Étant donné que la douleur chronique est une définition non spécifique de la base de données 23andMe fournie par les participants, elle a été exclue de la modélisation IRM.
« Nous avons trouvé des preuves solides d'un effet causal potentiel de chacune de ces trois conditions sur le COVID long (fatigue chronique : OR=1,59 (IC 95 % : 1,51, 1,66), fibromyalgie : OR=1,54 (IC 95 % : 1,49, 1,60). ) et dépression : OR = 1,53 (IC à 95 % : 1,46, 1,61) ; Ces effets ont persisté lors de l’utilisation d’approches MR robustes, notamment la médiane pondérée et MR Egger.
Conclusions
La présente étude utilise le plus grand ensemble de données GWAS multi-ethniques utilisé jusqu'à présent dans les enquêtes sur les longs COVID et fournit la preuve que les individus ayant des prédispositions génétiques à la fatigue chronique, à la dépression et à la fibromyalgie, ainsi qu'à d'autres phénotypes tels que les maladies auto-immunes et les conditions cardiométaboliques, sont à risque significativement plus élevé de COVID long que les individus sans ces conditions.
L’approche à deux niveaux de l’étude, se concentrant à la fois sur le phénotype général du long-COVID et sur un phénotype « Long-COVID Impact » plus sévère, aide à affiner notre compréhension des formes plus larges et plus débilitantes du long-COVID.
Étant donné que ces conditions entraînent également des probabilités plus élevées de visites à l’hôpital à la suite d’infections au COVID-19, cela corrobore les rapports mettant en évidence des taux plus élevés de COVID-19 longs chez les patients hospitalisés pour le COVID-19.
« Ensemble, ces résultats peuvent aider à identifier les personnes à risque pour le Long COVID, ainsi qu’à fournir de nouvelles informations qui soutiennent le développement d’options thérapeutiques à la fois pour le long COVID et pour les affections symptomatiquement similaires.
*Avis important : medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ni être traités comme des informations établies.
