Comme de nombreuses maladies rares, le carcinome hépatocellulaire fibrolamellaire (CFL) lance une attaque féroce contre quelques malchanceux, en l’occurrence les enfants, les adolescents et les jeunes adultes. Parce que ses symptômes peuvent varier d'une personne à l'autre, il est souvent manqué ou mal diagnostiqué jusqu'à ce qu'il se métastase et devienne mortel. De plus, les traitements médicamenteux contre les cancers du foie courants sont non seulement inutiles pour les patients FLC, mais en réalité nocifs.
Mais de nouvelles connaissances sur la maladie, associées à un essai clinique récemment lancé sur un traitement médicamenteux prometteur, pourraient améliorer considérablement les résultats en matière de santé. Des chercheurs du laboratoire de biophysique cellulaire de l'université Rockefeller, dirigé par Sanford M. Simon, ont découvert que le FLC possède une « signature » transcriptomique distincte – un ensemble de gènes activés – qui le rend unique parmi les cancers du foie.
Identifier les changements moléculaires qui caractérisent la FLC est une étape importante pour comprendre comment elle apparaît et évolue, ce qui peut révéler des cibles thérapeutiques potentielles. Idéalement, nos résultats permettront d’affiner la détection de la maladie, de modifier le traitement et d’augmenter les taux de survie des patients. »
David Requena, chercheur principal, premier auteur
Les résultats, publiés dans Communications naturellesalors que le laboratoire de Simon entame un essai clinique associant deux médicaments en un seul traitement dont les résultats préliminaires indiquent qu'il est très efficace contre la FLC.
Une décennie de réflexions
En 2014, l'équipe de Simon, dirigée en partie par sa propre fille Elana, alors adolescente, à qui on avait diagnostiqué une CFL quelques années auparavant, a découvert que la maladie était causée par la fusion de deux gènes, ADNJB1 et PRKACAcausée par une petite délétion du chromosome 19.
Le laboratoire a récemment déterminé que ce qui est important n'est pas la formation de la fusion, mais que la formation entraîne une augmentation de la quantité de PRKACA, la sous-unité catalytique de la protéine kinase A, produite. C'est la véritable origine de la maladie. Les cellules tumorales FLC présentent essentiellement un déséquilibre moléculaire : trop de protéines catalytiques PKA et pas assez de protéines inhibitrices qui normalement tassent la protéine et la maintiennent en place. La PKA libre et surabondante est libre de faire des ravages dans la cellule.
Pour la présente étude, les chercheurs voulaient savoir s’il existe une voie commune de maladie suite à l’éclatement des protéines PKA. Certaines tumeurs hépatiques sont classées comme « de type FLC » mais ne contiennent pas de protéine de fusion. Sont-ils réellement FLC ? Et puisque le FLC est insensible aux traitements qui inhibent d’autres cancers du foie, qu’est-ce qui le différencie de ces autres tumeurs malignes ?
La signature
Pour le savoir, les chercheurs ont effectué une analyse massive des données de séquençage multiomique de 1 412 tumeurs causées par divers cancers du foie. Il s'agissait de la plus grande analyse de ce type à ce jour, avec 220 échantillons provenant de tumeurs FLC, soit plus de six fois plus que n'importe quelle étude antérieure.
De cette manière, l’équipe a déterminé la signature transcriptomique de chaque tumeur, révélant quels dérégulations sont propres à des types de tumeurs spécifiques et lesquelles sont communes à tous. L'analyse unicellulaire avec résolution spatiale les a en outre aidés à identifier comment chaque type de cellule de la tumeur contribue au transcriptome global.
Résultat : le FLC est apparu comme une exception distincte. « Nous avons identifié 301 gènes qui étaient exprimés différemment dans le FLC par rapport à d'autres tumeurs, ce qui souligne vraiment à quel point il est unique parmi les cancers du foie », explique Requena. « De plus, 35 d'entre eux étaient fortement exprimés uniquement dans FLC. Ces gènes pourraient être testés pour des applications diagnostiques en clinique. »
Ils ont également constaté que tout changement dans l’ADN augmentant la quantité de sous-unité catalytique par rapport à sa sous-unité régulatrice produisait les mêmes changements dans le transcriptome. Certains patients, par exemple, ont présenté une fusion avec PRKACA dans les cellules canalaires du foie, produisant un cholangiocarcinome, ou dans les cellules canalaires du pancréas, produisant des néoplasmes oncolytiques pancréatiques intracanalaires (IOPN). Même s'il s'agissait de fusions différentes avec PRKACA et qu'elles ont été identifiées dans des cellules autres que les hépatocytes, où se trouve le FLC, elles ont produit les mêmes modifications dans le transcriptome. Et certains patients ne manquaient que de la sous-unité régulatrice mais présentaient toujours les mêmes changements.
Récemment, le Simon Lab a également démontré que ces maladies réagissaient aux traitements de la même manière que le FLC.
« Nous suggérons donc que le cancer devrait peut-être être défini non pas par la modification de son ADN mais par la modification qu'il produit dans l'équilibre net de l'activité protéique dans la cellule », explique Simon, professeur Günter Blobel à Rockefeller.
Ils ont également comparé les transcriptomes tumoraux à ceux d'échantillons de tissus normaux prélevés sur les marges des tumeurs trouvées chez les patients FLC. Étonnamment, l’un d’entre eux portait la signature FLC. Après un réexamen plus approfondi des tissus, ils ont repéré des étendues fibreuses typiques de la maladie et des cellules contenant le transcrit de fusion DNAJB1 :: PRKACA. L'ablation de la tumeur n'avait pas capturé toutes les cellules FLC. De telles bombes à retardement cachées pourraient entraîner une nouvelle croissance du cancer.
« Cette découverte démontre vraiment l'importance d'un examen complet des marges de la tumeur », explique Simon.
Un essai clinique prometteur
Forts de ces informations, les chercheurs viennent de commencer un essai clinique pour tester l'association de deux médicaments anticancéreux, le DT2216 et l'irinotécan, qui, selon les recherches antérieures du laboratoire, publiées en 2022, sont efficaces contre le FLC lorsqu'ils sont utilisés en association. Ceci est soutenu par le groupe d'oncologie pour enfants et le réseau d'essais cliniques pédiatriques de phase précoce du NIH.
En parallèle, le Simon Lab développe également des thérapies alternatives, un effort soutenu par le Cancer Grand Challenge, une initiative hautement compétitive de Cancer Research (Royaume-Uni) et du National Cancer Institute (États-Unis) qui offre des subventions de 25 millions de dollars sur cinq ans à des consortiums de chercheurs travaillant vers des objectifs similaires. Le laboratoire de Simon fait partie de l'équipe KOODAC, dans laquelle différents laboratoires tentent de dégrader une oncoprotéine. Dans le cas de Simon, les fusions avec PRKACA-pour prévenir ou tuer les tumeurs. Simon vise à présenter leurs résultats lors de la réunion annuelle de l'Association américaine pour la recherche sur le cancer fin avril.
« Il y a dix ans, nous espérions qu'en nous concentrant sur la caractérisation complète d'une maladie unique, quoique rare, nous pourrions faire des progrès rapides dans le développement de diagnostics et de traitements qui non seulement feraient progresser le traitement du FLC, mais fourniraient également une feuille de route pour d'autres maladies », a-t-il déclaré. dit. « Les découvertes récentes de notre groupe valident cet espoir et offrent la promesse que ces connaissances pourront être appliquées non seulement à d'autres cancers, tels que le sarcome d'Ewing, le rhabdomyosarcome et le neuroblastome, mais également à des maladies dans lesquelles nous devons éliminer une protéine qui est ne fonctionne pas correctement. »
