Dans cette interview, l'expert de l'industrie Phillip Mitchell discute du rôle des biomarqueurs de la NFL dans la découverte de médicaments du SNC, la recherche sur les maladies neurodégénératives, la surveillance du traitement, la détection de neurotoxicité et la sélection des biomarqueurs dirigés par l'IA.
Sommaire
Pouvez-vous nous parler de vos antécédents et de votre rôle actuel?
Je m'appelle Phillip Mitchell, je suis actuellement directeur des sciences chez Charles River Laboratories. J'ai une expérience en biochimie et un doctorat. en biologie moléculaire. Ma carrière s'étend sur plus de 30 ans dans la découverte de médicaments, englobant des rôles dans le monde universitaire, la biotechnologie, les environnements pharmaceutiques et, plus récemment, le secteur de l'organisation de recherche contractuelle.
Quels sont les principaux défis et progrès récents des biomarqueurs pour la découverte de médicaments sur le système nerveux central (SNC)?
Les maladies du SNC représentent un fardeau de santé mondial croissant en partie attribué à une population vieillissante. Cependant, même avec une meilleure compréhension des mécanismes de la maladie, un taux de défaillance élevé persiste dans la découverte de médicaments neurosciences, souvent en raison de défis d'efficacité. De plus, de nombreux essais cliniques s'appuient sur des mesures subjectives évaluées par les cliniciens comme critères d'évaluation principaux, qui peuvent prendre du temps et sujets à la variabilité.
Ces dernières années, les biomarqueurs de neuroimagerie, tels que les ligands de tomographie par émission de positrons (TEP), ont considérablement contribué aux stades cliniques du développement de médicaments du SNC en aidant à la détermination de la dose pour les médicaments étudiés ciblant de nouveaux mécanismes. La découverte de biomarqueurs à base de liquide moins invasifs, en particulier dans le liquide céphalo-rachidien (CSF) et le sang, a contribué à faire progresser la recherche sur les biomarqueurs du SNC, bien que des défis notables restent.
Un exemple proéminent est la lumière du neurofilament (NFL), une protéine structurelle exclusivement trouvée dans les neurones. La NFL joue un rôle crucial dans la stabilité des structures neuronales, en particulier dans les grands axones myélinisés, qui reposent sur la NFL pour la croissance radiale. De faibles niveaux de NFL sont libérés en continu dans des conditions normales, mais une augmentation significative peut se produire en réponse aux dommages axonaux provenant d'événements inflammatoires, neurodégénératifs, traumatiques ou vasculaires. Compte tenu de sa stabilité et de son abondance, la NFL est un précieux biomarqueur pour évaluer la santé du SNC.
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Comment la mesure de la NFL est-elle appliquée à travers in vitrostades précliniques et cliniques de la découverte et du développement de médicaments?
La NFL possède des applications étendues en tant que biomarqueur à travers différentes étapes de la recherche du SNC, de in vitro et études précliniques aux essais cliniques. In vitro Des études ont utilisé la NFL pour mesurer la toxicité inflammatoire médiée par la microglie en réponse aux oligonucléotides antisens, par exemple. De même, des modèles précliniques ont montré que les taux plasmatiques et NFL du LCR peuvent indiquer la santé axonale et la progression de la maladie dans les modèles de maladies neurodégénératives et neuroinflammatoires.
Les niveaux de la NFL sont un biomarqueur de substitution en milieu clinique utilisé pour surveiller la santé du SNC, suivre la sensibilité aux maladies neurodégénératives et évaluer l'efficacité du traitement. La sensibilité cohérente de la NFL entre ces étapes le rend inestimable pour surveiller la dégénérescence axonale et évaluer les risques de neurotoxicité, soulignant son rôle critique dans le développement thérapeutique et la sécurité des patients.
Comment la NFL fonctionne-t-elle en tant que biomarqueur pour la neurodégénérescence et les blessures du SNC?
Des niveaux élevés de la NFL dans le LCR indiquent les fuites des neurones blessés ou dégénérants et la recherche a démontré que la NFL CSF élevée est fortement corrélée avec la lésion du SNC. Par exemple, une étude de 2006 sur les boxeurs amateurs a constaté une augmentation significative de la NFL du LCR après les combats, les niveaux diminuant après le repos. De plus, des niveaux plus élevés de la NFL ont été associés à la gravité de l'augmentation des blessures et une progression plus rapide de la maladie dans des conditions telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA).
De nombreuses études ont montré une forte corrélation entre les niveaux de plasma et de NFL CSF, ce qui suggère que les mesures plasmatiques peuvent refléter efficacement les dommages en cours du SNC. Cependant, comme les niveaux de NFL dans le plasma sont généralement inférieurs à ceux du LCR, les tests ultra-sensibles sont essentiels pour une quantification précise.
Dans le contexte des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington et d'Alzheimer (AD), des niveaux élevés de la NFL dans le plasma des patients et le LCR servent de précieux indicateurs diagnostiques et pronostiques, en corrélation avec la progression de la maladie et en aidant à distinguer les différents niveaux de blessure.
Comment la NFL est-elle utilisée dans la recherche publicitaire et quelles idées provoquent-elle le risque de démence?
Des niveaux élevés de la NFL sont généralement observés chez les patients atteints de MA, par rapport à ceux qui ont une déficience cognitive légère ou des témoins sains. Cependant, les taux plasmatiques de la NFL augmentent avec l'âge, même dans les populations saines, de sorte que ces mesures doivent être soigneusement considérées comme l'âge. Lorsqu'il est utilisé aux côtés d'autres biomarqueurs, tels que l'amyloïde-bêta 42, la NFL est prometteuse d'identifier les individus à risque plus élevé de développer une démence.
Cette approche combinée des biomarqueurs peut améliorer la sélection des patients dans les essais cliniques d'Alzheimer. Des études récentes ont établi des niveaux de référence de la NFL plasmatique à divers âges, contribuant à l'intégration des mesures de la NFL dans les routines diagnostiques et de surveillance des maladies pour les conditions neuropsychiatriques et neurodégénératives.
Comment les niveaux de la NFL peuvent-ils indiquer les réponses au traitement dans les maladies neurodégénératives comme l'atrophie musculaire spinale?
Les niveaux de la NFL se sont révélés précieux pour surveiller les réponses du traitement dans l'atrophie musculaire spinale, ce qui provoque une dégénérescence des motoneurones. Par exemple, chez les nourrissons et les enfants traités avec l'oligonucléotide antisens nusinersen, les niveaux de la NFL dans le LCR ont été normalisés après le traitement, coïncidant avec des améliorations notables de la fonction motrice. Cette diminution rapide des niveaux de la NFL suggère que la NFL pourrait servir de marqueur de réponse précoce, aidant les médecins à évaluer l'efficacité du traitement et à guider les décisions thérapeutiques.
De même, une étude récente sur les patients atteints de SLA traitées par Tofersen a démontré des réductions significatives des taux plasmatiques de la NFL, même si les principaux critères d'évaluation cliniques du traitement n'étaient pas satisfaits. La FDA a accordé l'approbation sur la base de ces changements de biomarqueurs, soulignant le rôle de la NFL en tant que marqueur de réponse pour les traitements de la maladie neurodégénérative.
Quelle est la signification de la NFL en tant que biomarqueur de sécurité pour détecter la neurotoxicité induite par les médicaments?
Les niveaux de la NFL offrent une approche non invasive et sensible pour détecter la neurotoxicité, qui est cruciale pour évaluer la sécurité de certains traitements, tels que la chimiothérapie, connue pour provoquer une neuropathie périphérique. La recherche a montré que les changements dans les taux sériques de la NFL peuvent prédire le début ultérieur et la gravité de la neuropathie périphérique, permettant aux cliniciens d'équilibrer l'efficacité du traitement avec la sécurité des patients.
Le rôle de la NFL en tant que marqueur de neurotoxicité s'est également traduit dans des paramètres précliniques. Par exemple, dans un essai de phase 2B pour la maladie de Huntington impliquant le branaplam médicament, certains patients ont développé une neuropathie périphérique. Des études de suivi ont montré des niveaux élevés de la NFL chez les animaux traités avec du branaplam malgré l'absence de symptômes neurologiques, renforçant l'utilité de la NFL en tant que biomarqueur de sécurité préclinique.
Comment l'intelligence artificielle (IA) a-t-elle actuellement un impact sur les stratégies de sélection des biomarqueurs?
L'IA améliore considérablement la découverte de biomarqueurs en analysant rapidement de grandes bases de données, notamment la protéomique, la métabolomique et la transcriptomique. L'IA rationalise l'exploration de données et aide à identifier les nouveaux biomarqueurs et les cibles thérapeutiques en analysant les facteurs de risque de maladie.
Chez Charles River Laboratories, nous avons récemment établi un partenariat avec Aitia, une entreprise spécialisée dans la prédiction des biomarqueurs guidés par l'AI. Cette collaboration utilise des modèles de xénogreffes dérivés d'un patient cancéreux pour créer des «jumeaux numériques» qui simulent les réponses des patients, offrant une approche précise et efficace de la sélection des biomarqueurs dans la découverte de médicaments.
À propos de Phillip Mitchell
Phil Mitchell est titulaire d'un doctorat en biologie des cellules moléculaires (cancer) de l'Institut de recherche sur le cancer et d'un BSC Hons en biochimie de l'Université de Liverpool. Il est actuellement directeur scientifique de la biologie intégrée chez Charles River Laboratories, où il a dirigé des efforts précliniques de découverte de médicaments depuis plus de huit ans, spécialisés dans le développement des tests et la pharmacologie in vitro.
À propos des laboratoires Charles River
À Charles River, nous sommes passionnés par notre rôle dans l'amélioration de la qualité de la vie des gens. Notre équipe dédiée de neurosciences précliniques CRO scientifiques veut la même chose que vous: trouver un remède pour les maladies dévastatrices du système nerveux central. De la recherche fondamentale à l'approbation réglementaire, nous avons la principale science, la gamme de services et l'approche collaborative dont vous avez besoin pour découvrir et développer de nouvelles thérapies.
Nous comprenons les défis et les complexités dans la recherche de thérapies potentielles pour les troubles neurologiques. La combinaison de nos services et de l'expertise complets de découverte de médicaments en neurosciences soutient la création de solutions personnalisables, innovantes et efficaces pour vos recherches. Notre équipe de neuroscientifiques continue d'établir les plus pertinents in vitro et in vivo Modèles et tests de maladies neurologiques aiguës et chroniques pour aider nos partenaires à identifier et tester de nouveaux composés dans ce domaine difficile.
