Un médicament expérimental semble réduire le risque de démence liée à la maladie d'Alzheimer chez des personnes destinées à développer la maladie dans la trentaine, la 40 ans ou la 50 ans, selon les résultats d'une étude dirigée par la famille Knight Héritage héritée de l'unité du réseau Alzheimer (Dian-Tu), qui est basée à la Washington University School of Medicine à St. Louis. Les résultats suggèrent – pour la première fois dans un essai clinique – que le traitement précoce pour éliminer les plaques amyloïdes du cerveau de nombreuses années avant la naissance des symptômes peut retarder l'apparition de la démence d'Alzheimer.
L'étude est publiée le 19 mars dans La neurologie Lancet.
L'étude internationale a impliqué 73 personnes ayant des mutations génétiques rarement héréditaires qui provoquent la surproduction de l'amyloïde dans le cerveau, garantissant que elles développeront la maladie d'Alzheimer à l'âge moyen. Pour un sous-groupe de 22 participants qui n'ont eu aucun problème cognitif au début de l'étude et qui ont reçu le médicament le plus longtemps – une moyenne de huit ans – le traitement a abaissé le risque de développer des symptômes de 100% à environ 50%, selon une analyse principale des données et soutenue par de multiples analyses de sensibilité soutenant la tendance.
Tout le monde dans cette étude était destiné à développer la maladie d'Alzheimer et certains d'entre eux ne l'ont pas encore fait. Nous ne savons pas encore combien de temps ils resteront sans symptômes – peut-être quelques années ou peut-être des décennies. Afin de leur donner la meilleure occasion de rester cognitivement normale, nous avons continué un traitement avec un autre anticorps anti-amyloïde dans l'espoir qu'ils ne développeront jamais du tout des symptômes. Ce que nous savons, c'est qu'il est possible au moins de retarder l'apparition des symptômes de la maladie d'Alzheimer et de donner aux gens plus d'années de vie saine. «
Randall J. Bateman, MD, auteur principal, The Charles F. et Joanne Knight Distinguished Professor of Neurology at Washu Medicine
Les résultats fournissent de nouvelles preuves à l'appui de l'hypothèse dite amyloïde de la maladie d'Alzheimer, qui postule que la première étape sur la voie de la démence est l'accumulation de plaques amyloïdes dans le cerveau, et que l'élimination de telles plaques ou le blocage de leur formation peut empêcher les symptômes de survenir. Pour cette étude, Bateman et ses collègues ont évalué les effets d'un médicament anti-amyloïde expérimental pour voir si le médicament pourrait empêcher le développement de la démence.
La population étudiée était composée de personnes qui s'étaient initialement inscrites au Knight Family Dian-Tu-001, le premier essai de prévention d'Alzheimer dans le monde, puis se sont poursuivis dans une extension de l'essai dans lequel ils ont reçu un médicament anti-amyloïde. Actuellement dirigé par Bateman et financé principalement par l'Association Alzheimer, la Fondation GHR et les National Institutes of Health (NIH), la famille Knight Dian-TU-001 a été lancée en 2012 pour évaluer les médicaments anti-amyloïdes en tant que thérapies préventives pour la maladie d'Alzheimer. Tous les participants à l'essai n'avaient pas de déclin cognitif très doux et étaient dans les 15 ans avant 10 ans après leur âge attendu de début d'Alzheimer, sur la base des antécédents familiaux.
Lorsque le procès s'est terminé en 2020, Bateman et ses collègues ont rapporté que l'un des médicaments – Gantenerumab, fabriqué par Roche et son affilié américain, Genentech – a abaissé les niveaux d'amyloïde dans le cerveau et a amélioré certaines mesures des protéines d'Alzheimer. Mais les chercheurs n'ont pas encore vu de preuves de prestations cognitives parce que le groupe sans symptômes – qu'ils soient sous médicament ou placebo – n'avaient pas diminué. Ces résultats mitigés dans le groupe sans symptômes ont conduit les chefs d'essai à lancer une extension ouverte afin que les chercheurs puissent continuer d'étudier les effets de Gantenerumab et déterminer si des doses plus élevées ou un traitement plus long pourraient empêcher ou retarder le déclin cognitif.
Tous les participants à Dian-TU qui ont transporté une mutation génétique d'Alzheimer à haut risque étaient éligibles pour se poursuivre dans l'étude d'extension, qu'ils aient reçu du gantenerumab, un autre médicament ou un placebo pendant l'essai. Parce que tous les participants à l'extension ont reçu le médicament expérimental, il n'y avait pas de groupe témoin interne. Au lieu de cela, les chercheurs ont comparé les participants à l'extension à des personnes dans une étude connexe connue sous le nom de Dian Observational qui n'avait reçu aucun traitement médicamenteux et aux participants de Dian-TU traités au placebo qui n'ont pas poursuivi l'extension.
À l'origine prévue pendant trois ans, l'extension a été interrompue à la mi-2023 après la décision de Roche / Genentech pour interrompre le développement de Gantenerumab en novembre 2022 après les données de leur cycle de phase 3 pivot I et II évaluant le gantenerumab chez les personnes atteintes de la maladie de l'Alzheimer symptomatique précoce n'a pas répondu à leur principale déclin clinique. Le participant moyen de l'essai de vulgarisation a été traité pendant 2,6 ans au moment où il a été résilié.
L'analyse de cet ensemble de données a révélé que l'élimination des plaques amyloïdes cérébrales des années avant que les symptômes ne se produisent par le début des symptômes et la progression des symptômes retardés, bien que les résultats n'étaient que statistiquement significatifs pour le sous-groupe de personnes qui ont commencé sans symptômes et ont été traitées le plus longtemps. Pour le groupe de participants qui ont reçu du gantenerumab uniquement pendant l'extension pendant deux à trois ans, car ils avaient reçu un autre médicament ou un placebo pendant l'essai original, il n'y a pas encore eu d'effets observables sur la fonction cognitive. Le groupe le plus traité avait reçu du gantenerumab pendant huit ans en moyenne, ce qui suggère que le traitement des années avant le début peut être nécessaire pour la prévention.
Dans le groupe le plus traité, l'effet était fort: le traitement a réduit le risque de développer des symptômes en deux. Cette taille d'effet de 50% observée dans le groupe traité par Gantenerumab le plus long est le résultat d'un calcul qui prend en considération non seulement le nombre de personnes a développé des symptômes, mais lorsque des symptômes ont émergé pour chaque participant par rapport à son âge de début attendu. Cela signifie que la taille de l'effet pourrait changer au fil du temps. Certains participants sont ou juste après leur âge de début prévu. Plus ils vont longtemps sans développer des symptômes, plus la taille de l'effet sera grande. À l'inverse, certains qui sont en bonne santé maintenant peuvent développer des symptômes sur la route, ce qui réduit la taille de l'effet.
Le gantenerumab et d'autres médicaments anti-amyloïdes ont été liés à un effet secondaire appelé anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde, ou aria. Les anomalies sont détectables sur les scanneurs cérébrales et représentent de minuscules taches de sang dans le cerveau ou un gonflement localisé du cerveau. Dans les essais cliniques, la plupart des cas d'ARIA ne sont pas remarqués par les participants (c'est-à-dire qu'ils ne présentent aucun symptôme) et se résolvent par eux-mêmes, mais une minorité est plus grave et, rarement, les décès ont été liés à l'effet secondaire. Dans cette étude, les taux d'Aria étaient un tiers plus élevés que dans l'essai clinique d'origine (30% contre 19%), que les chercheurs attribuent aux doses plus élevées utilisées dans l'extension. Deux participants ont développé une ARIA si sévère qu'ils devaient être retirés du médicament, à quel point ils se sont rétablis. Il n'y a eu aucun événement indésirable mortel et aucun décès. Dans l'ensemble, le profil de sécurité du gantenerumab dans l'extension était similaire à celui de l'essai initial et dans d'autres essais cliniques de Gantenerumab, ont déclaré les chercheurs.
Afin de répondre à la question de savoir combien de temps la démence peut être retardée en supprimant l'amyloïde, la famille Knight Dian-Tu, basée à Washu Medicine, a lancé l'essai de suppression de Knight Family Dian-Tu amyloïde, avec un financement initial de l'Association Alzheimer. Parce que le gantenerumab a été interrompu, la plupart des participants à l'extension internationale en libre-étiquette ont commencé à recevoir Lecanemab, un médicament anti-amyloïde approuvé par la Food and Drug Administration en 2023 pour ralentir le déclin cognitif des personnes qui présentent déjà des symptômes de la maladie d'Alzheimer. Les données de cette phase de l'essai d'extension n'ont pas encore été analysées. Les chercheurs en médecine de Washu ont soumis une subvention du NIH qui, si elle était approuvée, fournirait un financement pour terminer l'essai. Cette subvention est toujours en attente de l'examen du NIH.
Alors que l'essai s'est limité aux personnes ayant des formes génétiques d'Alzheimer qui ont conduit à un début précoce, Bateman et ses collègues s'attendent à ce que les résultats de l'étude éclairent les efforts de prévention et de traitement pour toutes les formes de la maladie d'Alzheimer. La maladie d'Alzheimer à début précoce et à début tardif commence par la collecte amyloïde lentement dans le cerveau deux décennies avant la mémoire et les problèmes de réflexion surviennent. De plus, tous les résultats des essais de ces familles de mutation d'Alzheimer à début ont été reproduits dans les essais de maladie d'Alzheimer à début tardif.
« Si les essais de prévention d'Alzheimer à début tardif ont des résultats similaires aux essais Dian-TU, il pourrait bientôt y avoir des prévention d'Alzheimer disponibles pour la population générale », a déclaré Bateman. « Je suis très optimiste maintenant, car cela pourrait être la première preuve clinique de ce qui deviendra des prévention des personnes à risque de maladie d'Alzheimer. Un jour, nous pourrions retarder l'apparition de la maladie d'Alzheimer pour des millions. »
Bien que le gantenerumab ne soit plus développé, d'autres médicaments anti-amyloïdes sont évalués comme médicaments préventifs pour la maladie d'Alzheimer.
« Ces résultats préliminaires passionnants en laissent entendre très clairement le rôle potentiel de l'abaissement de la bêta-amyloïde dans la prévention de la maladie d'Alzheimer », a déclaré Maria C. Carrillo, PhD, chef des sciences de l'Association d'Alzheimer et dirigeant les affaires médicales. « L'Association d'Alzheimer attend avec impatience avec une grande anticipation de la réplication, de l'extension et de l'expansion de cette recherche véritablement sans précédent et révolutionnaire, et nous avons fait un investissement important dans la garantie de ces questions scientifiques importantes.
Le Knight Family Dian-Tu évalue le remindug de drogue en train de remémorer l'amyloïde, fabriqué par Eli Lilly and Co., dans l'essai de prévention primaire. Comme les essais de prévention secondaire Dian-TU, l'essai de prévention primaire implique des membres de familles qui portent des mutations d'Alzheimer dominantes, mais les participants à la prévention primaire sont beaucoup plus jeunes. L'essai inscrit des personnes aussi jeunes que 18 ans qui ont peu ou pas de changements moléculaires liés à l'Alzheimer détectables dans leur cerveau, jusqu'à 25 ans avant l'apparition prévue des symptômes de la démence, afin de déterminer si l'arrêt des premiers changements moléculaires qui conduisent à la maladie d'Alzheimer symptomatique peuvent empêcher la maladie de se détendre.
Bateman RJ, Li Y, McDade Em, et al. Innocuité et efficacité du traitement à long terme du gantenerumab dans la maladie d'Alzheimer héritée à dominante: une extension de l'étiquette ouverte de l'essai Dian-Tu de la plate-forme Dian-TU, randomisé, en double aveugle, en double aveugle, contrôlé par placebo. La neurologie Lancet. 19 mars 2025.
La partie Dian-Tu-001 de cette étude a été financée par des subventions de l'Institut national du National Institutes of Health (Numes de subvention U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH et Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R01AG053267, R01AG053267-S1 et R01AG053267-S2); l'Association Alzheimer; Eli Lilly et compagnie; F. Hoffman-Laroche Ltd.; Radiopharmaceuticals avides (une filiale en propriété exclusive d'Eli Lilly and Company); Fondation GHR; une organisation anonyme; Cerveau Technologies; Cogstate et Signant. Le Dian-Tu a également reçu un financement du Dian-TU Pharma Consortium. L'extension ouverte de Gantenerumab a été soutenue par l'Association Alzheimer et F. Hoffman-Laroche Ltd.
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