Les mutations dans BRCA2 – un gène connu pour réparer l'ADN endommagé et supprimer la formation de tumeurs – peuvent prédire la prédisposition d'un individu au développement du cancer du sein, de l'ovaire, de la prostate, du pancréatique et d'autres tumeurs épithéliales.
Une nouvelle étude dirigée par des scientifiques de la Yale School of Medicine et de la New York University (NYU) Grossman School of Medicine dévoile un mécanisme de protection auparavant inconnu employé par le gène – et comment une classe existante de médicaments utilisées pour traiter le cancer pourrait être améliorée.
L'étude a été publiée le 26 mars dans la revue Nature.
Le gène BRCA2 est connu pour jouer un rôle crucial dans la réparation et la stabilisation de l'ADN pendant la réplication cellulaire. Cependant, les mutations du gène peuvent altérer le processus de réparation de l'ADN et augmenter le risque de formation de tumeurs. Les cellules ont une autre protéine appelée PARP1 – ou poly (ADP-ribose) polymérase 1) – qui rapporte des dommages à l'ADN et des erreurs dans la réplication de l'ADN, recrutant des molécules de réparation avant de rechercher le génome pour plus d'erreurs. Depuis 2014, il a été démontré qu'une classe de médicaments connus sous le nom d'inhibiteurs de PARP aide de nombreux patients atteints de cancer déficientes en BRCA2 à atteindre, au moins temporairement, à la rémission des tumeurs.
Pourtant, les scientifiques ont eu du mal à comprendre comment il est que les inhibiteurs de PARP tuent des cellules cancéreuses chez ces patients et pourquoi ce traitement a généralement une efficacité limitée.
En utilisant la technologie d'analyse biochimique et avancée des molécules uniques, l'équipe de recherche – dirigée par Ryan Jensen, professeur agrégé de radiologie thérapeutique et de pathologie à Yale, et Eli Rothenberg, professeur de biochimie et de pharmacologie moléculaire à NYU – a découvert une interaction dynamique entre les protéines BRCA2 (A. réparation. Le travail principal de BRCA2 est de réguler Rad51, un acteur clé dans la recombinaison précise de l'ADN pendant la division cellulaire.
Les chercheurs ont constaté, à leur surprise, que lorsque les inhibiteurs de PARP emprisonnent par inadvertance les protéines PARP1 sur l'ADN, les protéines PARP1 peuvent déstabiliser les complexes de réparation et gêner les processus de réparation de l'ADN initiés par RAD51.
Remarquablement, a déclaré Jensen, le gène BRCA2 protège efficacement ces complexes, en maintenant l'intégrité et la fonction des voies de réparation de l'ADN.
Les cellules cancéreuses peuvent en quelque sorte tolérer la perte de la voie BRCA2, mais lorsque la protéine PARP1 est inhibée, elles meurent. «
Ryan Jensen, professeur agrégé de radiologie et de pathologie thérapeutique à Yale
On ne sait pas pourquoi les effets bénéfiques des thérapies inhibiteurs du PARP ont tendance à s'absenter, a déclaré Jensen. Mais les outils développés dans cette étude fourniront une compréhension accrue des interactions moléculaires détaillées chez les patients atteints de mutations BRCA2 et, espérons-le, offriront de nouvelles pistes à étendre les avantages du traitement par inhibiteur du PARP.
Sudipta Lahiri, anciennement de Yale et maintenant à NYU, est l'auteur principal de l'étude, qui a été principalement financé par des subventions des National Institutes of Health, du National Cancer Institute, de la V Foundation et par des fonds de la Fondation Gray, Laura Chang et Arnold Chavkin Donation et du don de bienfaisance et de la Fondation de la famille Garyberg.
