L'un des objectifs principaux des thérapies anticancéreuses est de tuer les cellules tumorales sans affecter les cellules normales environnantes. Par conséquent, de nombreux médicaments sont conçus pour cibler les antigènes spécifiques aux tumeurs, qui sont des molécules uniquement exprimées par les cellules cancéreuses. Cependant, il s'est avéré difficile d'identifier ces antigènes spécifiques dans certains types de cancer, notamment la leucémie myéloïde aiguë (LMA).
Les patients atteints de LMA sont souvent traités en utilisant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (allo-HCT), où ils reçoivent des cellules souches d'un donneur. Malheureusement, malgré les progrès avec ALLO-HCT, de nombreux patients atteints de LMA rechutent.
Dans un article récent publié dans Cancer de la natureune équipe de recherche multi-institutionnelle dirigée par l'Université d'Osaka décrit comment une molécule appelée HLA-DRB1 peut être utilisée comme cible pour la thérapie basée sur les récepteurs de l'antigène chimérique (CAR) pour la LMA. Dans le traitement à base de voitures, les cellules T sont conçues pour cibler et tuer des cellules qui expriment une molécule spécifique. Les lymphocytes TO T ont connu un grand succès chez les personnes atteintes de leucémie / lymphome à cellules B et du myélome multiple (MM). Cependant, la plupart des cibles des cellules de voiture T actuellement dans les essais cliniques pour la LMA sont également exprimées dans des types de cellules normales, conduisant à une toxicité potentielle.
« Dans nos travaux précédents en MM, nous avons examiné les anticorps monoclonaux (mAb) pour identifier ceux qui pourraient réagir avec des échantillons de MM humains mais pas avec les cellules sanguines normales », explique Shunya Ikeda, auteur principal de l'étude. « Nous avons cherché à utiliser cette même stratégie pour trouver des antigènes spécifiques à la LMA. »
L'équipe a commencé à dépister des milliers de mAbs élevés contre les cellules AML, rétrécissant cette liste à 32 qui se lient spécifiquement aux cellules AML. Un mAb, nommé KG2032, clairement lié aux cellules de LMA dans plus de 50% des échantillons de patients testés. En utilisant une stratégie de séquençage, les chercheurs ont déterminé que KG2032 s'est lié à HLA-DRB1.
« Fait intéressant, nous avons constaté que KG2032 avait réagi avec un sous-ensemble HLA-DRB1 spécifique dans lequel la protéine a un acide aminé autre que l'acide aspartique dans le 86ème Position, « explique Naoki Hosen, auteur principal de l'article. » KG2032 ne serait donc réactif qu'aux cellules AML chez les personnes atteintes de HLA-DRB1 incompatible, ce qui signifie que le patient porte ce résidu d'acide aminé, mais le donneur Allo-HCT ne le fait pas. «
Cette constatation indique que HLA-DRB1 peut être une cible potentielle dans le traitement de certains patients atteints de LMA qui ont rechuté après Allo-HCT.
L'équipe a ensuite conçu des cellules CAR KG2032 sans l'allèle réactif HLA-DRB1 pour tester cette constatation. Les cellules TC KG2032 CAR ont affiché des effets anti-AML forts et spécifiques in vitro avec des expériences de culture cellulaire, ainsi que in vivo avec un modèle de souris. Les souris traitées n'ont montré aucun signe manifeste de toxicité. Les cellules de la tueur naturelle (NK) du cordon d'origine du cordon (NK) ont montré des résultats similaires.
Dans l'ensemble, ces résultats très prometteurs indiquent que les cellules T ou NK dérivées de KG2032 peuvent être une intervention vitale pour les patients atteints de LMA qui ont rechuté après ALLO-HCT. Des essais cliniques sont actuellement prévus pour les deux types de cellules.
