Une nouvelle étude, publiée aujourd'hui dans Chimie de la nature Par des chercheurs de l'Université de Pittsburgh et de l'Université de Yale, montrent à quel point les bactéries intestinales peuvent métaboliser certains médicaments oraux qui ciblent les récepteurs cellulaires appelés GPCR, ce qui rend potentiellement ces médicaments importants moins efficaces.
Les médicaments qui agissent sur les GPCR ou les récepteurs couplés aux protéines G comprennent plus de 400 médicaments approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) pour le traitement de nombreuses conditions courantes telles que les migraines, la dépression, le diabète de type 2, le cancer de la prostate et plus encore.
« Comprendre comment les médicaments ciblés par le GPCR interagissent avec le microbiote intestinal humain est essentiel pour faire avancer les initiatives de médecine personnalisées », a déclaré le premier auteur Qihao Wu, Ph.D., professeur adjoint à la Pitt School of Pharmacy, qui a commencé ce projet en tant que chercheur postdoctoral à Yale. « Cette recherche pourrait aider à ouvrir de nouvelles voies pour la conception de médicaments et l'optimisation thérapeutique pour s'assurer que les traitements fonctionnent mieux et plus sûrs pour chaque individu. »
L'efficacité d'un médicament varie d'une personne à l'autre, influencée par l'âge, la composition génétique, le régime alimentaire et d'autres facteurs. Plus récemment, les chercheurs ont découvert que les microbes dans l'intestin peuvent également métaboliser les médicaments administrés par voie orale, décomposer ces composés en différentes structures chimiques et potentiellement modifier leur efficacité.
Pour en savoir plus sur les bactéries intestinales métaboliser quels médicaments, Wu et l'équipe de Yale, y compris les laboratoires de Jason Crawford, Ph.D., Noah Palm, Ph.D., et Andrew Goodman, Ph.D., ont construit un pipeline pour tester rapidement et efficacement cela dans le laboratoire. Ils ont commencé par construire une communauté microbienne synthétique composée de 30 souches bactériennes courantes trouvées dans l'intestin humain. Aux tubes contenant les bactéries, ils ont ajouté chacun des 127 médicaments ciblant le GPCR individuellement. Ensuite, ils ont mesuré si ces médicaments ont été transformés chimiquement et, dans l'affirmative, quels composés ont été produits.
L'expérience a montré que le mélange bactérien métabolisé 30 des 127 médicaments testés, dont 12 étaient fortement métabolisés, ce qui signifie que les concentrations du médicament d'origine ont été grandement épuisées car elles ont été transformées en d'autres composés.
Ensuite, les chercheurs ont regardé de plus près un médicament fortement métabolisé appelé ilopéridone, qui est souvent utilisé pour traiter la schizophrénie et le trouble bipolaire I. Une souche bactérienne en particulier, Morganella Morganii, inactivé l'ilopéridone en le transformant une gamme de composés différents, à la fois en laboratoire et chez la souris.
Dans l'ensemble, les résultats suggèrent que des bactéries intestinales spécifiques pourraient rendre les médicaments ciblant le GPCR moins efficaces en les transformant en d'autres composés.
Cependant, Wu a averti que davantage de recherches sont nécessaires pour comprendre les impacts potentiels chez les personnes et que les patients ne devraient pas cesser de prendre ou de modifier leurs médicaments sans consulter leur fournisseur.
Bien que l'étude s'est concentrée sur un sous-ensemble de médicaments GPCR, les approches pourraient être appliquées plus largement à tout produit chimique administré par voie orale, selon Wu.
Une autre application potentielle de ce pipeline consiste à étudier les interactions entre les bactéries intestinales et les composés trouvés dans les aliments. Par exemple, nous avons identifié quelques phytochimiques dans le maïs qui peuvent affecter la fonction de barrière intestinale. Nous avons notamment observé que le microbiome intestinal pourrait potentiellement nous protéger de ces phytochimiques en les détoxifiant. «
Qihao Wu, Ph.D., professeur adjoint, Pitt School of Pharmacy
Le prochain objectif du laboratoire WU est de décoder la voie métabolique sous-jacente à ces biotransformations, ce qui pourrait potentiellement identifier des stratégies pour améliorer l'efficacité thérapeutique et améliorer la sécurité des aliments et des médicaments.
D'autres auteurs de l'étude étaient DeGuang Song, Ph.D., Yanyu Zhao, Andrew Verdegaal, Ph.D., Tayah Turocy, Ph.D., et Brianna Duncan-Lowey, Ph.D., toutes de l'Université de Yale.
Cette recherche a été principalement soutenue par l'Institut national des sciences médicales générales (1RM1GM141649). Il a également été soutenu par les National Institutes of Health (DP2DK125119 et R01AT010014).
