Un mystère de longue date dans la recherche sur la maladie de Parkinson a été la raison pour laquelle certaines personnes portant des variantes pathogènes qui augmentent leur risque de PD continuent de développer la maladie, tandis que d'autres qui portent également de telles variantes ne le font pas. La théorie dominante a suggéré que des facteurs génétiques supplémentaires pourraient jouer un rôle.
Pour répondre à cette question, une nouvelle étude de Northwestern Medicine a utilisé la technologie moderne, appelée interférence CRISPR, pour examiner systématiquement chaque gène du génome humain. Les scientifiques ont identifié un nouvel ensemble de gènes qui contribuent au risque de maladie de Parkinson, qui ouvre la porte à des cibles médicamenteuses auparavant inexploitées pour le traitement de la MP.
Plus de 10 millions de personnes dans le monde vivent avec la MP, la deuxième maladie neurodégénérative la plus courante après la maladie d'Alzheimer.
L'étude a été publiée le 10 avril dans la revue Science.
Notre étude révèle qu'une combinaison de facteurs génétiques joue un rôle dans la manifestation de maladies comme la maladie de Parkinson, ce qui signifie que le ciblage thérapeutique de plusieurs voies clés devra être pris en compte pour de tels troubles. «
Dr Dimitri Krainc, auteur correspondant, président du Département de neurologie de Davee et directeur du Feinberg Neuroscience Institute de la Northwestern University Feinberg School of Medicine
« Il est également possible d'identifier ces facteurs génétiques chez les individus sensibles en étudiant des dizaines de milliers de patients, ce qui est difficile et coûteux », a déclaré Krainc. « Au lieu de cela, nous avons utilisé un écran d'interférence CRISPR à l'échelle du génome pour faire taire chacun des gènes humains codant pour les protéines dans les cellules et identifié les personnes importantes pour la pathogenèse de la MP. »
Les variantes des gènes des commandants contribuent au PD
L'étude a découvert qu'un groupe de 16 protéines, appelé commandant, se réunit pour jouer un rôle auparavant non reconnu dans la fourniture de protéines spécifiques au lysosome, une partie de la cellule qui agit comme un centre de recyclage, décomposant les déchets, les parties anciennes et d'autres substances indésirables.
Des recherches antérieures ont révélé que le plus grand facteur de risque pour développer la maladie et la démence de Parkinson avec des corps de Lewy (DLB) portent une variante pathogène dans le GBA1 gène. Ces variantes nocives réduisent l'activité d'une enzyme appelée glucocerebrosidase (GCase), ce qui est important pour le processus de recyclage des cellules dans les lysosomes. Cependant, on ne sait pas pourquoi certaines personnes qui portent des variantes GBA1 pathogènes développent une PD contrairement à d'autres. Pour y remédier, la présente étude a identifié les gènes complexes du commandant et les protéines correspondantes qui modulent l'activité GCase spécifiquement dans le lysosome. En examinant les génomes de deux cohortes indépendantes (la biobanque britannique et AMP-PD), les scientifiques ont trouvé des variantes de perte de fonction dans les gènes commandants chez les personnes atteintes de MP par rapport à celles sans elle.
« Cela suggère que les variantes de perte de fonction dans ces gènes augmentent le risque de maladie de Parkinson », a déclaré Krainc.
De nouveaux drogues cibles pour améliorer la fonction lysosomale
Le dysfonctionnement lysosomal – ou lorsque le système de recyclage d'une cellule est fonctionnel – est une caractéristique commune de plusieurs maladies neurodégénératives, dont la PD. Cette étude révèle que le complexe commandant joue un rôle important dans le maintien de la fonction lysosomale, ce qui suggère que les médicaments qui aident les protéines commandants à mieux travailler pourraient également améliorer le système de recyclage de la cellule.
Des recherches futures devront déterminer dans quelle mesure le complexe de commandant joue un rôle dans d'autres troubles neurodégénératifs qui présentent un dysfonctionnement lysosomal.
« Si le dysfonctionnement du commandant est observé chez ces individus, des médicaments qui ciblent le commandant pourraient détenir un potentiel thérapeutique plus large pour le traitement des troubles avec un dysfonctionnement lysosomal », a déclaré Krainc. « Dans ce contexte, les médicaments ciblant les commandants pourraient également compléter d'autres traitements de la MP, tels que les thérapies visant à augmenter l'activité lysosomale du GCASE, en tant que thérapie combinatoire potentielle. »
D'autres auteurs du Nord-Ouest comprennent les premiers co-auteurs de Georgia Minakaki, un professeur adjoint de neurologie de la neurologie Nathaniel Safren, ainsi que le boursier postdoctoral Bernabe I. Bustos, et professeur adjoint de neurologie Niccolo Mencacci.
Le financement de cette étude a été fourni par le prix du programme de recherche (R35).
