Des scientifiques de l'hôpital de recherche pour enfants St. Jude et du Medical College of Wisconsin ont créé un cadre de science des données pour mieux comprendre comment les cellules traversent le corps. Les chercheurs ont analysé les chimiokines et leurs récepteurs couplés à la protéine G associés (GPCR), les protéines qui régissent le mouvement cellulaire. Ils ont constaté que des positions spécifiques dans les régions structurées et désordonnées des deux protéines déterminent comment les chimiokines et les GPCR se lient. Les scientifiques ont utilisé ces informations pour modifier artificiellement les préférences de liaison de la chimiokine-GPCR et modifier la migration cellulaire résultante. Ce type de compréhension peut améliorer le traitement de la maladie, tels que l'amélioration de la façon dont les thérapies cellulaires se déplacent vers les sites tumorales et augmentent la clarté des processus sains, tels que le développement des vaisseaux cardiaques et sanguins. Les résultats ont été publiés aujourd'hui dans Cellule.
La migration cellulaire influence de nombreux processus dans le corps, y compris la façon dont les cellules immunitaires se déplacent vers un site d'infection, comment le cerveau se développe et comment les blessures sont réparées. Il est également exploité par les cellules de la maladie, comme dans le cancer métastatique. Bien que le mouvement cellulaire soit connu pour être dirigé par l'interaction entre deux familles de protéines, les GPCR et les chimiokines, les vastes similitudes entre les membres de chaque famille ont présenté un défi pour comprendre comment les paires correctes se forment et contrôlent le mouvement des cellules pertinentes. Les chercheurs ont développé des approches scientifiques des données pour identifier les parties exactes de chaque protéine régissant leurs interactions moléculaires.
Nous avons constaté que les cellules ont un système élégant qui utilise ensemble la structure et les troubles pour contrôler la migration cellulaire. Avec cette compréhension, nous pouvons maintenant introduire rationnellement de petits changements dans la structure d'une chimiokine pour modifier finalement la migration cellulaire de manière souhaitée. «
M. Madan Babu, PhD, FRS, auteur de co-corresponding senior, St. Jude vice-président principal des sciences des données et du Centre d'excellence pour le directeur de la découverte basée sur les données, Département de biologie structurelle
Les petites régions désordonnées fournissent l'ordre des paires de chimiokines-gpcr
Les scientifiques ont révélé comment les chimiokines et leurs récepteurs se lient à certains membres de la famille GPCR par des séquences de protéines d'exploration de données et des informations structurelles. Ils ont comparé tous les GPCR de liaison aux chimiokines humaines et toutes les chimiokines, puis ont comparé des chimiokines et des GPCR similaires d'autres espèces. Ils ont également examiné chaque protéine individuellement un niveau de population, trouvant des endroits qui restaient les mêmes entre les groupes et ceux qui différaient.
« Grâce à notre analyse des données, nous avons découvert que les informations sur la façon dont les chimiokines et les GPCR se sélectionnent les uns pour les autres sont stockés dans de petits paquets discrets de régions très non structurées et désordonnées », a déclaré le premier et co-correspondant auteur Andrew Kleist, MD, PhD, St. Jude Center of Excellence for Data-Arined Discovery, Department of Structures Biology. « Le mélange de ces petits packages à la fois de la chimiokine et du récepteur entraîne l'interaction unique, similaire aux clés de chiffrement des données du site Web, qui régit la migration cellulaire. » Kleist a lancé le travail en tant qu'étudiant diplômé au laboratoire de l'auteur de co-correspondant Brian Volkman, PhD, professeur de biochimie au Medical College of Wisconsin.
Les sites Web gardent les ventes en sécurité avec des clés numériques publiques et privées. Le vendeur et l'acheteur possèdent chacun une clé publique et une clé privée, qui sont toutes deux des nombres premiers. Lorsque les clés privées et publiques sont multipliées ensemble, le nombre unique résultant garantit que seules les deux parties participant à la transaction peuvent échanger des informations tout en protégeant ces informations contre les mauvais acteurs. Les scientifiques ont trouvé les régions désordonnées de ces protéines agissaient comme des clés privées, tandis que les régions structurées agissaient comme des clés publiques. Les interactions de la région désordonnée d'une chimiokine avec la région structurée d'un GPCR, dans le contexte plus élevé des parties hautement structurées de chaque protéine, fournissent aux cellules un identifiant chimique unique pour cette paire de chimiokine-GPCR, tout comme la vérification d'une paire de clés publiques et privées. Cet identifiant unique contient les informations pour que les cellules répondent de manière appropriée à une liaison particulière de chimiokine-GPCR, migrant vers une plus grande partie de cette chimiokine.
« Une fois que nous avons compris comment ces protéines ont interagi, nous avons démontré que nous pouvions rationnellement les muter pour avoir des propriétés différentes », a déclaré Babu. Les chercheurs ont modifié les régions déterminant la sélectivité d'une chimiokine choisie pour modifier ses préférences de liaison aux récepteurs. Le co-auteur Lindsay Talbot, MD, département de chirurgie de St. Jude, a montré que les scientifiques pouvaient changer la façon dont les cellules T, un type de globules blancs se déplacent, refusant un signal qui arrête normalement leur mouvement.
Faire des mouvements à l'avance avec les chimiokines et les GPCR
« Maintenant que nous avons montré une preuve de concept, notre approche guidera l'exploration dans de nouveaux médicaments et améliorations pour les thérapies cellulaires existantes », a déclaré Kleist. « Par exemple, il peut être possible de créer des molécules qui conduisent mieux les cellules immunitaires à des cancers ou aident à recruter plus de cellules souches sanguines pour les transplantations de moelle osseuse. En théorie, toute thérapie utilisant le mouvement cellulaire pourrait bénéficier de l'application de ces principes. »
Pour permettre aux scientifiques et aux cliniciens de tester cela, les collaborateurs ont publié leur cadre de science des données en ligne. La ressource est la première étape pour pousser la manipulation du mouvement cellulaire du concept à la réalité pour les patients.
« Quand les gens pensent au corps, nous pensons que chaque cellule reste en place, mais c'est une vision simpliste », a déclaré Babu. « Selon les tissus, les cellules se déplacent tout le temps et notre nouvelle compréhension de ces systèmes ouvre de nouvelles voies pour le développement thérapeutique. »
Le cadre pour aider la conception rationnelle des chimiokines et des récepteurs est disponible gratuitement sur: https://github.com/andrewbkleist/chemokine_gpcr_encoding.
Auteurs et financement
Les autres auteurs de l'étude sont Monica Thomas, Kyler Crawford, Acacia Dishman, Michael Wedemeyer et Francis Peterson, Medical College of Wisconsin; Martyna Szpakowska et Andy Chevigne, Institut de santé du Luxembourg; Greg Slodkowicz, MRC Laboratory of Molecular Biology; Daniel McGrail, University of Texas MD Anderson Cancer Center; Stephen Yi, Université du Texas à Austin; Nidhi Sahni, Baylor College of Medicine et Duccio Malinverni et Madison Sluter, St. Jude.
L'étude a été soutenue par des subventions du Medical Research Council (MC_U105185859), les National Institutes of Health (F30CA196040, R37AI058072, F30HL134253, F30CA236182, T32GM080202, R35GM137836 et K99CA240689), The Luxemberg Institute of Health NanoLux Platform, the Luxembourg National Research Fund (INTER/FNRS INTER 20/15084569, CORE C23/BM/18068832), FRS-FNRS-Télévie (7.8504.20, 7.4502.21 and 7.8508.22), the St. Jude GPCR Research Collaborative, AstraZeneca Blue Sky Fund (BSF17), the Swiss National Science Foundation (P2ELP3_18910), the Cancer Prevention and Research Institute of Texas (RR160021), the Alfred P. Sloan Scholar Research Fellowship (FG-2018-10723), the Andrew Sabin Family Foundation Fellowship, the Ovarian Cancer Research Alliance (Early Career Award 649968) and ALSAC, the fundraising and awareness organization of St. Jude.
