Les scientifiques ont identifié 473 gènes humains qui agissent comme des «interrupteurs de marche / arrêts» génétiques, façonnant le risque de maladie à travers des modèles spécifiques aux tissus ou universels régulés par les changements d'ADN et les hormones.
Étude: L'expression des gènes de type interrupteur module le risque de maladie. Crédit d'image: Gopixa / Shutterstock
Dans un article récent publié dans Communications de la natureles chercheurs ont analysé les méthylomes, les transcriptomes et les génomes de 943 individus pour caractériser et identifier des gènes qui présentent des commutateurs de marche distincts et explorer leur régulation épigénétique et génétique.
Leurs analyses ont identifié 473 gènes principalement spécifiques aux tissus liés à des maladies telles que la peau, le métabolique et les troubles immunitaires ou le cancer. Le silençage épigénétique explique le comportement universellement en forme de commutateur des gènes, mais les modèles spécifiques aux tissus s'expliquent par la régulation des hormones.
Sommaire
Arrière-plan
Le concept d'expression génique de type interrupteur provient d'études bactériennes précoces, notamment en Escherichia colioù la présence ou l'absence de lactose a déterminé si certaines enzymes métaboliques ont été produites, agissant comme un simple interrupteur génétique.
Au fil du temps, les chercheurs ont découvert que l'expression des gènes chez l'homme est beaucoup plus complexe, avec de nombreux gènes se comportant comme des tampons et présentant un éventail d'expression progressif plutôt que de simplement être sur ou désactivé. Cette complexité est influencée par les éléments d'activateurs, les changements épigénétiques et les interactions avec les facteurs de transcription.
Par conséquent, la recherche sur les gènes de type interrupteur chez l'homme s'est principalement concentrée sur les troubles mendéliens clairs, laissant les modèles plus larges largement inexplorés.
Les progrès récents du séquençage à grande échelle de l'acide ribonucléique (ARN) ont rendu la distinction entre les gènes qui présentent une gamme d'expression continue (unimodale) et celles qui montrent une distribution bimodale, indiquant un véritable comportement de type commutateur dans un tissu donné.
Des études antérieures ont lié l'expression des gènes bimodaux principalement au cancer, en associant les états ON / OFF de type interrupteur avec différents résultats de la maladie. Cependant, peu d'études ont systématiquement examiné le fonctionnement des gènes en forme de commutation dans plusieurs tissus dans des états sains et malades.
À propos de l'étude
Les chercheurs de cette étude ont émis l'hypothèse que l'expression des gènes de type interrupteur est répandue mais souvent spécifique aux tissus, avec des implications significatives pour les maladies courantes, et que l'identification de ces gènes pourrait aider à un diagnostic précoce et améliorer la compréhension des mécanismes de la maladie.
Ils se sont concentrés sur 27 tissus et 19 121 gènes avec une expression suffisamment élevée. Les données d'expression ont été transformées en logarithme et corrigées pour les facteurs de confusion techniques en utilisant l'analyse des composants principaux et des modèles additifs généralisés, avec des échantillons de cohorte chirurgicaux exclus pour minimiser le biais.
L'expression du gène bimodal a été identifiée à l'aide d'un test de dip deux tours, avec un recalibrage empirique pour contrôler les taux de fausses découvertes, et les seuils de taille d'effet ont été ajustés pour de faibles niveaux d'expression.
L'enrichissement fonctionnel des processus biologiques et des associations de maladies a été évalué avant les analyses de co-expression a exploré comment les gènes de type interrupteur se comportent sur les tissus et dans les tissus individuels.
Des analyses supplémentaires ont testé les liens avec la méthylation de l'ADN, le sexe, l'âge et l'indice de masse corporelle (IMC) en appliquant des corrections strictes à test multiples. Les modèles d'expression spécifiques aux tissus ont été discrétisés en utilisant l'estimation de la densité du noyau, et l'immunohistochimie a validé l'expression des gènes sélectionnés dans le tissu vaginal.
Conclusions clés
Les chercheurs ont analysé plus de 19 000 gènes fortement exprimés dans 27 tissus humains et ont identifié 473 gènes présentant une expression bimodale en forme de commutation, c'est-à-dire, soit complètement sur ou complètement éteint chez différents individus.
Ces gènes sont enrichis dans des voies biologiques associées aux processus métaboliques, immunitaires et cutanés, ainsi que divers cancers. La plupart des gènes de type interrupteur présentent des modèles spécifiques aux tissus, tandis que environ 8,5% présentent une expression universellement bimodale dans tous les tissus, principalement en raison de facteurs génétiques tels que la présence du chromosome Y, des variantes structurelles ou des mutations de perte de fonction.
Un exemple notable est une suppression de gène commune qui provoque deux gènes (USP32P2 et FAM106A) Pour être universellement éteint, influençant peut-être l'infertilité et la gravité de la maladie du coronavirus 2019 (Covid-19). De plus, les hormones coordonnent l'expression spécifique au tissu, avec Un biais sexuel extrême observé: 157 des 158 gènes de type commutateur spécifiques au sein sont biaisés par les femmes et l'âge est en corrélation avec la commutation des gènes utérins (par exemple, Tp53inp2 régulation négative, qui a un impact fécondité).
Régulation hormonale et méthylation de l'ADN
La régulation hormonale et la méthylation de l'ADN aident encore à contrôler ces gènes. Notamment, les gènes au sein des tissus tels que le sein, le côlon et le vagin ont montré une co-expression élevée, suggérant une commutation synchronisée via des « maîtres régulateurs » spécifiques aux tissus comme les œstrogènes.
Dans le vagin, sept gènes de type interrupteur sont liés à l'atrophie vaginale postménopausique due à une carence en œstrogènes. Validation expérimentale confirmée Alox12 en tant que gène « passager » (résultant de l'atrophie), tandis que Krt1 Reste un « conducteur » potentiel. Le traitement aux œstrogènes a réactivé cinq de ces sept gènes, suggérant des voies thérapeutiques.
Conclusions
Cette étude a systématiquement exploré comment les facteurs génétiques et épigénétiques façonnent l'expression des gènes de type commutateur à travers plusieurs tissus, en découvrant 473 de ces gènes. La plupart montrent des modèles spécifiques aux tissus, régulés par les hormones et la méthylation de l'ADN, tandis qu'une petite fraction ressemble universellement en raison de variantes génétiques.
Les idées clés relient ces gènes aux troubles hormonaux, aux infections et au cancer. Deux priorités de recherche émergent: l'utilisation de séquençage à longue lecture pour découvrir des variantes structurelles cachées (par exemple, des cas non résolus comme Gpx1p1), et l'intégration d'états de type interrupteur en études de gène-environnement (par exemple, GSTM1 Délétion + tabagisme maternel → risque d'asthme).
Une force majeure est l'analyse multicouche combinant des génomes, des transcriptomes et des méthylomes de près d'un millier d'individus. Cependant, une limitation est que la bimodalité au niveau de l'ARN peut ne pas se traduire directement par des effets au niveau des protéines en raison de mécanismes de régulation qui tamponr l'expression des protéines.
L'étude met l'accent sur la validation expérimentale des gènes du conducteur et diverses études de cohorte. Dans l'ensemble, ce travail fait progresser la compréhension de la régulation des gènes et suggère de nouvelles façons de prédire et de gérer le risque de maladie grâce à des approches personnalisées.
