La grippe continue de poser un fardeau mondial important, les épidémies saisonnières provoquant une morbidité et une mortalité substantielles. Les thérapies antivirales actuelles, telles que les inhibiteurs de la neuraminidase et les inhibiteurs de M2, font face à des défis comme la résistance aux médicaments et l'efficacité variable. L'ADC189, un nouvel inhibiteur de l'endonucléase dépendante du CAP (CEN) structurellement lié au marboxil de baloxavir, émerge comme un candidat thérapeutique potentiel. Cette étude évalue l'activité antivirale préclinique de l'ADC189, la pharmacocinétique et la sécurité d'ADC189 dans un premier essai de phase I humain. Les résultats précliniques démontrent une puissante inhibition de l'activité de la grippe polymérase à travers plusieurs souches, y compris des variantes résistantes à l'oseltamivir, et une efficacité robuste dans les modèles murins. Les données de phase I révèlent des profils pharmacocinétiques favorables, une demi-vie prolongée et aucune interférence d'absorption liée à l'alimentation, soutenant son développement en tant que thérapie orale à dose unique pour la grippe.
Le métabolite actif de l'ADC189, ADC189-107, présente une activité inhibitrice comparable au baloxavir contre les polymérases mutantes de type sauvage et pa i38t. Les tests in vitro utilisant des reporters de la luciférase et une inhibition de l'effet cytopathique confirment la puissance antivirale à large spectre contre les souches de grippe en laboratoire, zoonotique et clinique, avec des valeurs EC50 allant de 0,24 à 15,64 nmol / L. Chez les souris infectées par H1N1, l'administration prophylactique de l'ADC189 a empêché la perte de poids, réduit les titres viraux pulmonaires à des niveaux indétectables et a atteint une survie à 100%, surpassant l'oseltamivir. Le dosage thérapeutique à 1-10 MPK a considérablement prolongé la survie et abaissé les charges virales de manière dose-dépendante. Ces résultats mettent en évidence le potentiel d'ADC189 en tant qu'agent préventif et thérapeutique, en particulier contre les infections de grippe sévères.
L'essai de phase I a impliqué 47 volontaires sains dans les cohortes à dose ascendant unique (SAD) et à effet alimentaire (FE). L'analyse pharmacocinétique a montré une augmentation de l'exposition à la dose-proportionnelle, avec des concentrations plasmatiques maximales moyennes (CMax) passant de 18,09 ng / ml (15 mg) à 181,90 ng / ml (90 mg). La demi-vie d'élimination du terminal (T1/2) variait entre 76,69 et 98,28 heures, soutenant une dose une fois par jour. L'apport alimentaire n'a pas modifié de manière significative CMax, Auc, ou T1/2, indiquant la flexibilité dans l'administration. Les évaluations de la sécurité ont révélé des événements indésirables légers, principalement l'hypotension et des anomalies transitoires de laboratoire, sans événements indésirables graves ni toxicité dose-dépendante.
Les profils précliniques et cliniques d'ADC189 s'alignent avec le marboxil de baloxavir mais suggèrent des avantages potentiels. Sa structure deutérée peut améliorer la stabilité métabolique, comme en témoignent les concentrations plasmatiques soutenues dépassant les seuils inhibiteurs pour la réplication virale. Les effets synergiques avec l'oseltamivir in vitro soutiennent davantage les stratégies de combinaison pour les souches résistantes. Le long T1/2 et une exposition cohérente entre les groupes de poids suggèrent une efficacité fiable sans ajustement de dose. Ces attributs positionnent ADC189 en tant que candidat prometteur pour gérer la grippe saisonnière et pandémique, en particulier dans les régions où l'accès au baloxavir est limité.
Les limites incluent l'accent mis par l'étude sur des volontaires sains, nécessitant d'autres essais dans les populations infectées pour confirmer l'efficacité thérapeutique. De plus, alors que ADC189-107 a démontré une activité réduite contre les mutants PA I38T, la pertinence clinique de cette résistance nécessite une surveillance dans des contextes réels. Les recherches futures devraient explorer l'impact de l'ADC189 sur la transmission virale et son efficacité dans les populations à haut risque, telles que les individus immunodéprimés.
En résumé, l'ADC189 montre une puissante activité antivirale, une pharmacocinétique favorable et un fort profil de sécurité. Sa capacité à inhiber diverses souches de grippe, associées à une longue demi-vie et à une absorption indépendante des aliments, souligne son potentiel en tant que traitement pratique et à dose unique. Ces résultats méritent d'avancer ADC189 aux essais de phase II pour évaluer l'efficacité clinique et évaluer plus en détail son rôle dans l'atténuation de la morbidité et de la mortalité liées à la grippe.
