La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est un cancer agressif affectant la moelle sanguine et osseuse qui progresse rapidement, ce qui rend le traitement immédiat essentiel. Alors que la chimiothérapie et les médicaments ciblés ont amélioré les résultats pour certains patients, de nombreuses formes de LMA restent résistantes au traitement et les rechutes sont courantes.
Une nouvelle étude met en lumière pourquoi certains types de LMA sont si difficiles à traiter et comment les résultats pour les patients pourraient être améliorés. Des chercheurs du Japon, y compris des scientifiques de l'Université de Chiba, ont découvert qu'une enzyme épigénétique appelée SETD1B joue un rôle essentiel dans le soutien de la croissance d'une forme particulièrement agressive de AML – surtout chez les patients atteints de Tyrosine kinase-3 de type FMS, de mutation de la duplication en tandem (FLT3-ITD), un changement arénétique associé à un mauvais progose et à des taux de relances élevés. En ciblant SETD1B, les chercheurs pensent qu'il peut être possible de développer des traitements plus efficaces qui empêchent les cellules de leucémie de se multiplier.
L'étude était dirigée par le professeur agrégé Takayuki Hoshii et comprenait le Dr Shintaro Izumi et le professeur Atsushi Kaneda de la Graduate School of Medicine de l'Université de Chiba, Japon. Les résultats ont été publiés en ligne dans la revue Leucémie le 8 mai 2025.
« Les patients atteints de LMA, en particulier avec la mutation FLT3-ITD, réagissent souvent mal aux thérapies actuelles. Nos résultats sont que le régulateur épigénétique SETD1B la protéine soutient la prolifération des cellules agressives dans la LMA en favorisant l'expression de Myc oncogène,« dit le Dr Hoshii.
Des recherches antérieures ont montré que les mutations FLT3-ITD sont détectées chez les patients atteints de LMA réalisée par la leucémie (MLL-R), un sous-type de leucémie caractérisé par des anomalies génétiques. Les cellules MLL-R AML présentent des niveaux élevés d'histone H3 lysine 4 triméthylation (H3K4me3), une modification épigénétique qui affecte les gènes activés ou désactivés sans modifier la séquence d'ADN. Bien que le lien entre MLL-R AML et H3K4ME3 ait été établi, l'association entre FLT3-ITD et H3K4ME3 reste claire.
À l'aide d'outils de dépistage génétique avancé, l'équipe a identifié Setd1b Comme le gène responsable de la production d'une protéine qui ajoute des groupes méthyle à l'histone H3 à la lysine 4, entraînant la modification épigénétique H3K4ME3 et la régulation positive de Myc Les gènes, qui jouent un rôle essentiel dans la régulation de la croissance des cellules, de la division et du métabolisme et peuvent contribuer au développement du cancer s'ils sont modifiés.
Pour comprendre le rôle de SETD1B, les chercheurs ont effectué un dépistage CRISPR, puis des cellules de leucémie génétiquement modifiées avec des versions modifiées de SETD1B, supprimant spécifiquement son domaine catalytique, qui est la partie active de la protéine responsable de la modification épigénétique de l'ADN. Ils ont ensuite utilisé le séquençage d'ARN et la cartographie de la chromatine pour identifier les gènes et les voies les plus affectés.
Leurs expériences ont révélé que l'élimination du domaine catalytique de SETD1B ralentit considérablement la croissance du cancer, en particulier dans les cellules de leucémie avec FLT3-ITD ou NRASG12d Mutations. Cela a également provoqué une baisse de l'activité des gènes dans la voie MYC. Cela suggère que sans la fonction épigénétique de SetD1b, MYC ne peut pas rester pleinement actif, affaiblissant la capacité des cellules cancéreuses à se développer et à se diviser.
« L'étendue de H3K4me3 est cruciale pour la cohérence transcriptionnelle, et l'expression de MYC semble très dépendante de la qualité et de la quantité d'allongement transcriptionnel, » dit le Dr Hoshii. « La compréhension du rôle de Setd1b dans le maintien de cette marque épigénétique est essentielle pour développer des biomarqueurs et des thérapies pour les sous-types de leucémie et d'autres cancers axés sur le MYC.«
Fait intéressant, lorsque les chercheurs ont réintroduit le Myc Le gène de retour dans les cellules de leucémie dépourvus de SetD1b, les cellules cancéreuses ont recommencé à croître, mais seulement partiellement, suggérant que SETD1B joue un rôle plus large dans l'activité favorisant le cancer de MYC.
Cette découverte ouvre la voie à de nouvelles stratégies de traitement. En ciblant SETD1B ou ses fonctions épigénétiques, les scientifiques peuvent être en mesure de développer des thérapies particulièrement efficaces pour les patients atteints de mutations FLT3-ITD. En tant qu'étape suivante possible, les chercheurs pointent vers la chaétocine, un composé existant connu pour inhiber les enzymes liées à SetD1b. Cela pourrait servir de base pour développer des médicaments ciblés par SETD1B plus sélectifs. La mesure de l'activité SETD1B chez les patients pourrait également aider les médecins à prédire qui bénéficierait le plus de ces thérapies.
Alors que la recherche de meilleurs traitements se poursuit, cette étude révèle comment le ciblage des machines épigénétiques du cancer pourrait fournir une nouvelle stratégie pour traiter la maladie, donnant de l'espoir aux patients présentant des formes agressives de LMA.
