En déclenchant le système immunitaire dans l'action, la radiothérapie rend certaines tumeurs qui résistent à l'immunothérapie sensible au traitement, conduisant à des résultats positifs pour les patients, selon de nouvelles recherches réalisées par les chercheurs de l'immunothérapie Johns Hopkins Kimmel Cancer Center Bloomberg ~ Kimmel for Cancer Immunotherapy and the Netherlands Cancer Institute. Les travaux ont été soutenus par les National Institutes of Health.
Dans l'étude, publiée le 22 juillet Cancer de la natureles chercheurs ont plongé profondément dans la biologie moléculaire du cancer du poumon non à petites cellules pour identifier ce qui se passe au niveau cellulaire et moléculaire au fil du temps lorsque le cancer est traité avec une radiothérapie suivie d'une immunothérapie ou d'une immunothérapie seule. Ils ont constaté que la radiothérapie et l'immunothérapie induisaient une réponse immunitaire anti-tumorale systémique dans les cancers du poumon qui ne répondent généralement pas à l'immunothérapie. La thérapie combinée a également produit une réponse clinique améliorée chez les patients dont les tumeurs abritent des caractéristiques de la résistance à l'immunothérapie.
Cliniquement, les résultats suggèrent que la radiothérapie peut aider à surmonter la résistance à l'immunothérapie chez certains patients.
« Pour une fraction des cancers du poumon où nous ne nous attendons pas à des réponses thérapeutiques, les radiations peuvent être particulièrement efficaces pour aider à contourner également la résistance primaire à l'immunothérapie; of Precision Oncology Analytics, co-leader du Johns Hopkins Molecular Tumor Board et codirecteur du Centre d'excellence de médecine de précision du cancer du poumon chez Johns Hopkins.
Les chercheurs ont longtemps cherché à mieux comprendre pourquoi certaines tumeurs deviennent résistantes à l'immunothérapie – une stratégie de traitement qui exploite le propre système immunitaire du corps pour lutter contre les cellules cancéreuses – et comment intercepter cette résistance.
La radiothérapie a été proposée comme un moyen possible d'induire une réponse immunitaire systémique en raison d'un phénomène unique appelé effet abscopal. Le rayonnement au site d'une tumeur primaire provoque généralement la mort des cellules tumorales et libérer leur contenu dans le microenvironnement local. Parfois, le système immunitaire découvre ces contenus, apprend l'empreinte moléculaire de la tumeur, puis active les cellules immunitaires autour du corps pour attaquer les cellules cancéreuses à des sites tumoraux qui n'étaient pas les cibles du rayonnement, y compris loin du cancer primaire dans le corps.
En raison de cet effet, la radiothérapie pourrait potentiellement améliorer la façon dont une immunothérapie fonctionne contre un cancer, même loin du site de radiothérapie d'origine. Pourtant, on sait peu de choses sur la biologie moléculaire derrière l'effet abscopal, ou comment prédire quand et dans quels patients il se produira.
Pour étudier ce phénomène, Anagnostou et ses collègues ont obtenu des échantillons de patients atteints d'un cancer du poumon à différents moments tout au long de leur parcours de traitement et à divers endroits du corps, pas seulement sur le site tumoral primaire. Ils ont collaboré avec Willemijn Theelen et Paul Baas au Pays-Bass Cancer Institute, qui dirigeait un essai clinique de phase II sur l'effet de la radiothérapie suivi d'une immunothérapie, en particulier l'inhibiteur du PD-1 Pembrolizumab.
Avec l'aide de TheElen et BAAS, l'équipe d'Anagnostou a analysé 293 échantillons de sang et de tumeurs de 72 patients, obtenus au départ et après trois à six semaines de traitement. Les patients du groupe témoin ont reçu une immunothérapie seule, tandis que le groupe expérimental a reçu des radiations suivies d'une immunothérapie.
L'équipe a ensuite effectué des analyses multiomiques sur les échantillons – c'est-à-dire combinant différents outils « omiques », y compris la génomique, les transcriptomiques et divers tests cellulaires – pour caractériser profondément ce qui se passait au système immunitaire systématiquement et dans le microenvironnement local aux sites tumoraux qui n'étaient pas directement exposés au rayonnement.
En particulier, l'équipe s'est concentrée sur des tumeurs immunologiquement « froides » – des tumeurs qui ne répondent généralement pas à l'immunothérapie. Ces tumeurs peuvent être reconnues par des biomarqueurs particuliers: une faible charge de mutation, aucune expression d'une protéine appelée PD-L1, ou la présence de mutations dans une voie de signalisation appelée Wnt.
Après la radiothérapie et l'immunothérapie, l'équipe a constaté que les tumeurs « froides » loin du site de radiation ont connu un remodelage proéminent du microenvironnement tumoral. Anagnostou décrit ce changement comme les tumeurs «se réchauffent», passant d'une activité immunitaire peu ou pas à des sites enflammés avec une forte activité immunitaire, y compris l'expansion de cellules T nouvelles et préexistantes.
« Nos résultats soulignent comment la radiation peut renforcer la réponse immunitaire anti-tumorale systémique dans les cancers du poumon qui ne répond pas à l'immunothérapie seule », a déclaré l'auteur de l'étude principale Justin Huang, qui a dirigé les analyses multiomiques. « Nos travaux soulignent la valeur de la collaboration internationale et interdisciplinaire pour traduire les informations sur la biologie du cancer en pertinence clinique. » Huang a reçu le prix de recherche de Paul Ehrlich 2025 en reconnaissance des découvertes révolutionnaires par les jeunes enquêteurs et leurs mentors de la faculté à la Johns Hopkins University School of Medicine.
Avec Kellie Smith, Ph.D., professeur agrégé d'oncologie au Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et à un chercheur d'immunothérapie de Bloomberg ~ Kimmel pour la survie à long terme avec la radiothérapie et l'immunothérapie combinées, et a effectué un test fonctionnel pour trouver ce que les cellules de la radiothérapie des patients ont fait. Dans les cultures cellulaires, ils ont confirmé que les cellules T se développant chez les patients qui ont reçu des radiations et une immunothérapie reconnaissaient en effet des néoantigènes spécifiques associés aux mutations des tumeurs des patients.
Enfin, en suivant les résultats des patients de l'essai clinique, l'équipe a observé que les patients atteints de tumeurs immunologiquement froides qui « se réchauffaient » en raison de la radiothérapie avaient de meilleurs résultats que ceux qui n'ont pas reçu de radiothérapie.
C'était super excitant et a vraiment fait boucler tout. Nous avons non seulement capturé l'effet abscopal, mais nous avons lié la réponse immunitaire aux résultats cliniques dans les tumeurs où l'on ne s'attendrait pas à voir les réponses d'immunothérapie. «
Valsamo « Elsa » Anagnostou, MD, Ph.D., auteur de l'étude principale
En utilisant des échantillons des mêmes cohortes de patients, l'équipe a récemment travaillé pour capturer la réponse du corps à l'immunothérapie en détectant l'ADN tumoral circulant (ADNmt) dans le sang. Ce travail a été présenté le 28 avril lors de la réunion annuelle de l'American Association for Cancer Research à Chicago.
Les co-auteurs supplémentaires de l'étude incluent Zineb Belcaid, Mimi Najjar, Daphne van der Geest, DiPika Singh, Christopher Cherry, Archana Balan, James R. White, Jaime Wehr, Rachel Karchin, Noushin Niknafs et Victor E. Velcuculetescu. Michel M. Van Den Heuvel du Radboud University Medical Center a également contribué.
L'étude a été soutenue par le Johns Hopkins Bloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy et les National Institutes of Health (subvention # CA121113).
