Des chercheurs de l'Institut Francis Crick ont cartographié les voies métaboliques humaines qui Cryptosporidiumun intestinal Le parasite, nécessite de survivre. La fermeture de ces voies peut offrir une nouvelle façon de traiter les patients tout en évitant le développement de la résistance aux médicaments.
Le parasite Cryptosporidium envahir et reproduire à l'intérieur des cellules épithéliales dans l'intestin, provoquant une diarrhée sévère, qui est particulièrement dangereuse pour les enfants des régions endémiques et les personnes atteintes d'un système immunitaire affaibli. Malgré son impact majeur sur la santé publique mondiale, il n'y a pas de traitements pleinement efficaces.
Dans une étude publiée aujourd'hui dans Celluleles chercheurs visaient à comprendre ce que ce parasite a besoin de la cellule épithéliale hôte, afin d'identifier de nouvelles options d'interventions.
Ils ont mené une expérience de dépistage à l'échelle du génome, basée sur l'édition génétique CRISPR, qui impliquait de désactiver systématiquement presque tous les gènes codant pour les protéines, individuellement, des cellules intestinales humaines. Les cellules ont ensuite été infectées par Cryptosporidium et imaginé pour voir comment chaque gène a influencé la survie des parasites.
Un point de basculement métabolique
Les chercheurs ont constaté que les gènes impliqués dans la fabrication du cholestérol, une composante essentielle de toutes les cellules humaines, semblaient avoir des effets opposés – une certaine infection stimulante et d'autres qui le bloquent.
Cet équilibre articula la molécule à mi-chemin de la ligne de production du cholestérol, appelé Squalène. Éliminer les gènes avant la production de squalène a bloqué l'infection, tout en éliminant les gènes après la production de squalène a augmenté l'infection.
Le squalène est sécrété par les glandes de notre peau, où il est connu pour jouer un rôle protecteur, en particulier contre le stress oxydatif. L'équipe a découvert que le squalène joue un rôle similaire dans l'intestin: lorsque les niveaux de squalène sont élevés, les espèces réactives de l'oxygène (une caractéristique du stress oxydatif) sont faibles et vice versa.
La principale façon dont les humains contrôlent le stress oxydatif est par une molécule appelée glutathion. Cet antioxydant est vital pour limiter les dommages oxydatifs et presque tous les organismes ont la capacité de le faire. Étonnamment, l'équipe a découvert que, tandis que le Cryptosporidium Le parasite utilise le glutathion, il ne peut pas faire le sien. Cela laisse le parasite dépendant du glutathion de la cellule intestinale et particulièrement vulnérable au stress oxydatif.
Cryptosporidiumtalon d'Achille
Enfin, l'équipe a testé si Cryptosporidium's Les dépendances sur le métabolisme de l'hôte pourraient être ciblées avec des médicaments.
La production de squalène peut être directement inhibée avec le lapaquistat, un médicament développé à l'origine pour le traitement du cholestérol élevé, puis abandonné plus tard. Lapaquistat inhibe directement la synthèse de la squalène, tandis que les statines, les médicaments de première ligne pour abaisser le cholestérol agissent indirectement et ne diminuent que partiellement les niveaux de squalène.
Dans un modèle de maladie de souris, Lapaquistat a réduit l'infection et a complètement bloqué les dommages intestinaux, suggérant que le médicament pourrait être réutilisé pour lutter Cryptosporidium.
Cryptosporidium Les infections peuvent être mortelles, en particulier chez les enfants, nous avons donc besoin de nouveaux traitements.
Il y a déjà des données de sécurité approfondies pour Lapaquistat, ce qui facilite l'essai clinique pour accélérer pour Cryptosporidium. Et parce que le médicament cible une voie hôte, et pas une seule protéine parasite, il devrait y avoir une barrière beaucoup plus importante à la résistance au parasite en développement. «
Adam Sateriale, chef de groupe du laboratoire de cryptosporidiose
Bishara Marzook, boursier postdoctoral au laboratoire de Cryptosporidiosis et premier auteur, a déclaré: « À un moment donné de son évolution, Cryptosporidium a perdu la capacité de produire du glutathion et détourne plutôt la production par l'hôte de cette molécule essentielle. Cela pourrait être une manière intelligente pour Cryptosporidium Pour économiser son énergie pour d'autres processus, mais nous avons montré que cela pourrait également être sa chute.
« Nous avons maintenant un énorme ensemble de données sur la façon dont presque tous les gènes des cellules épithéliales humaines affectent Cryptosporidium infections. Au-delà de la synthèse du cholestérol, nous commençons maintenant à examiner d'autres propriétés hôtes qui affectent le parasite, ouvrant de nouvelles portes à la recherche. «
