Des chercheurs australiens ont découvert une nouvelle stratégie prometteuse pour supprimer la croissance des cancers agressifs et difficiles à traiter en ciblant un processus moléculaire spécialisé appelé «épissage mineur».
Publié dans Rapports EMBOL'étude montre que le blocage de l'épissage mineur peut considérablement ralentir la croissance tumorale des cancers du foie, des poumons et de l'estomac, tout en laissant des cellules saines largement indemnes.
La recherche sur les modèles animaux et les cellules humaines, de l'Australian Medical Research Institute WeHI, démontre le potentiel de cette stratégie pour cibler les cancers entraînés par des mutations dans les gènes communs cancérigènes.
Sommaire
En un coup d'œil
- De nouvelles recherches montrent que le ciblage de l'épissage mineur réduit considérablement la croissance tumorale des cancers du foie, des poumons et gastriques.
- La stratégie est particulièrement efficace pour les cancers entraînés par les mutations KRAS, qui sont parmi les changements génétiques les plus courants trouvés dans le cancer.
- L'étude démontre le potentiel thérapeutique de l'inhibition de l'épissage mineure à travers divers modèles de cancer.
Pourquoi l'épissage mineur est important
L'épissage est de savoir comment les cellules transforment les longs brins d'ARN en pièces plus courtes appelées ARN messager, qui fournissent le modèle pour la production de protéines.
Alors que l'épissage majeur réalise 99,5% de ce travail, l'épissage mineur est un processus indispensable pour les 0,05% restants des gènes, affectant environ 700 des 20 000 gènes du génome humain.
La nouvelle recherche révèle que le blocage d'épissage mineur provoque l'accumulation de dommages à l'ADN dans les cellules cancéreuses et active une voie de suppresseur de tumeur clé qui conduit à la mort cellulaire. Remarquablement, les cellules saines ne sont pas largement affectées.
Bien qu'il affecte seulement un petit sous-ensemble de gènes, l'épissage mineur est crucial pour l'expression correcte des gènes qui stimulent la croissance et la division des cellules – ce qui en fait un talon d'Achille potentiel pour les cellules cancéreuses.
Surtout, bon nombre de ces gènes sont généralement détournés par des cancers entraînés par des mutations KRAS, qui sont parmi les changements génétiques les plus fréquents trouvés dans les tumeurs solides.
La professeure en chef du laboratoire de Wehi, Joan Heath, a déclaré que les scientifiques savaient depuis longtemps que KRAS est au cœur de nombreux cancers agressifs, mais a eu du mal à transformer ces connaissances en traitements largement efficaces.
Les mutations KRAS sont disponibles dans une variété de saveurs, ce qui les rend extrêmement difficiles à traiter, donc même avec des décennies d'efforts scientifiques, il n'y a eu que des progrès limités jusqu'à présent.
Mais notre approche est différente. Au lieu d'essayer de cibler des mutations spécifiques qui ne peuvent s'appliquer qu'à un sous-ensemble de patients, nous perturbons un processus fondamental sur lequel ces cancers à croissance rapide s'appuient.
Cette recherche offre une nouvelle façon de résoudre un problème qui résiste depuis longtemps aux approches conventionnelles, avec le potentiel d'aider un groupe beaucoup plus large de patients. »
Professeur Joan Heath, Wehi
Un résultat frappant révèle un chemin vers de nouveaux traitements
En utilisant des modèles de poisson zèbre et de souris, ainsi que des cellules cancéreuses du poumon humain, la recherche dirigée par WeHI est la première à démontrer l'impact de l'inhibition de l'épissage mineur dans des modèles in vivo de tumeurs solides.
L'étude a révélé que la réduction de l'activité d'une protéine codée par le gène RNPC3 – un composant essentiel de la machinerie d'épissage mineure – ralentit considérablement la croissance tumorale des cancers du foie, des poumons et de l'estomac.
« En réduisant de moitié la quantité de cette protéine, nous avons pu réduire considérablement la charge tumorale », a déclaré le Dr Karen Doggett, premier auteur de l'étude.
« C'est un résultat frappant, surtout compte tenu de la résilience de ces cancers. »
L'étude a également révélé que la perturbation d'épissage mineur déclenche la voie du suppresseur de tumeur p53, un mécanisme de défense critique dans la lutte contre le cancer du corps.
Surnommé le «gardien du génome», la protéine p53 répond aux dommages à l'ADN en bloquant la division cellulaire, en initiant la réparation de l'ADN ou le déclenchement de la mort cellulaire. Cette voie bien connue est fréquemment mutée ou handicapée dans de nombreux cancers, permettant à ces cellules de se développer sans contrôle.
« Le blocage d'épissage mineur entraîne des dommages à l'ADN et active cette réponse défensive critique, ce qui signifie que les cancers avec une voie de p53 fonctionnelle sont probablement particulièrement vulnérables à cette stratégie », a déclaré le Dr Doggett.
« Cela ouvre la porte à des traitements qui pourraient être à la fois plus efficaces et moins toxiques, offrant de l'espoir aux patients avec des cancers agressifs qui ont actuellement des options limitées. »
Collaboration de découverte de médicaments
Pour rechercher des composés qui pourraient inhiber l'épissage mineur, l'équipe de recherche s'est tournée vers le National Drug Discovery Center dont le siège est à Wehi, avec un écran de plus de 270 000 molécules de type médicament identifiant plusieurs coups sûrs prometteurs.
« Nous avons validé l'épissage mineur comme une cible thérapeutique convaincante – le défi est maintenant de développer un composé de médicament qui peut l'inhiber en toute sécurité et efficacement », a déclaré le professeur Heath.
La recherche s'appuie sur l'expertise approfondie de Wehi dans la découverte des gènes et la biologie du cancer, présentant le pouvoir de la collaboration dans plusieurs laboratoires et technologies.
« L'une des forces de cette étude est l'étendue des modèles et des types de tumeurs que nous avons utilisés », a déclaré le professeur Heath.
« Nous n'avons pas simplement testé un type de cancer ni utilisé une méthode d'analyse. Cette diversité dans notre approche nous donne la confiance que notre stratégie pourrait être pertinente à travers de nombreuses formes de cancer, et pas seulement dans un ensemble étroit de conditions. »
La recherche a été soutenue par le National Health and Medical Research Council of Australia (NHMRC), le Ludwig Institute for Cancer Research et l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux.
