En utilisant l'analyse mathématique des modèles de comportement des cellules humaines et animales, les scientifiques disent qu'ils ont développé un programme informatique qui imite le comportement de ces cellules dans n'importe quelle partie du corps. Dirigée par des enquêteurs de l'Université de l'Indiana, Johns Hopkins Medicine, l'Université du Maryland School of Medicine et l'Oregon Health & Science University, le nouveau travail a été conçu pour faire progresser les moyens de tester et de prédire les processus biologiques, les réponses médicamenteuses et d'autres dynamiques cellulaires avant d'entreprendre des expériences plus coûteuses avec des cellules vivantes.
Avec des travaux supplémentaires sur le programme, les chercheurs disent que cela pourrait éventuellement servir de « jumeau numérique » pour tester l'effet de tout médicament sur le cancer ou d'autres conditions, les interactions de l'environnement des gènes pendant le développement du cerveau ou un certain nombre de processus moléculaires cellulaires dynamiques chez les personnes où de telles études ne sont pas possibles.
Financé principalement par la Jayne Koskinas Ted Giovanis Foundation et les National Institutes of Health, et le tirage de connaissances antérieures et de données financées par la Fondation Lustgarten et la Fondation nationale pour la recherche sur le cancer, la nouvelle étude et les exemples de simulations cellulaires sont décrits en ligne le 25 juillet dans la revue dans la revue Cellule.
Selon Geneviève Stein-O'Brien, Ph.D., le professeur de neuroscience et de neurologie de la famille de la famille Terkowitz à la Johns Hopkins University School of Medicine, le projet de recherche a commencé lors d'un atelier pour une version antérieure de logiciel informatique, appelé Physicell, conçu par le professeur d'ingénierie universitaire d'Indiana Paul Macklin, Ph.D.
Physicell est basé sur des agents dits, « essentiellement, des robots mathématiques qui agissent sur (un ensemble de) règles qui reflètent l'ADN et l'ARN des cellules », explique Stein-O'Brien. Chaque type de cellule dans le corps est cartographié à un agent, puis manipulé numériquement pour faire des choses, comme interagir avec d'autres cellules et des facteurs environnementaux tels que la thérapeutique, l'oxygène et d'autres molécules en train de former des tissus, des organes et parfois un cancer.
En suivant les cellules qui suivent leurs règles assignées, les scientifiques peuvent virtuellement voir des choses telles que la façon dont les tumeurs émergent et interagissent avec la thérapeutique et le système immunitaire. Ils peuvent suivre les cellules qui forment des couches du cortex du cerveau et voir comment les cellules du cerveau s'organisent pour jeter les bases dont ils auront besoin pour créer des circuits. Le laboratoire de Stein-O'Brien en collaboration avec le co-premier auteur Daniel Bergman, Ph.D., professeur adjoint à l'Institut des sciences du génome de l'École de médecine de l'Université du Maryland, mène le développement ultérieur du logiciel pour aller des cellules aux circuits dans le cerveau.
Macklin dit que des programmes typiques de modélisation informatique existent mais nécessitent généralement des connaissances sophistiquées des modèles mathématiques et du codage informatique pour utiliser et interpréter. Le nouveau logiciel Physicell, dit-il, a formulé une nouvelle « grammaire » qui rend le modèle informatique basé sur des agents plus accessible aux scientifiques qui en savent beaucoup sur la biologie mais ne sont pas compétents dans la programmation.
« Il fallait des mois pour écrire le code pour ces modèles, et maintenant nous pouvons enseigner à d'autres scientifiques à créer un modèle d'immunologie de base en une heure ou deux », explique Macklin. « Nous pouvons également utiliser ce programme pour modéliser la transcriptomique spatiale, un objectif de longue date pour les scientifiques, pour visualiser où chaque type de cellule peut être trouvé et comment ils fonctionnent dans des répliques 3D de tissus et de tumeurs. »
Stein-O'Brien décrit la nouvelle grammaire de codage comme « littéralement, une feuille de calcul Excel qui, sur chaque ligne, correspond à un type de cellule avec une règle dans la syntaxe lisible humaine. Par exemple: cette cellule augmente la division à mesure que la concentration d'oxygène augmente. »
Ensuite, le programme traduit automatiquement la grammaire biologique de la feuille de calcul en équations mathématiques qui produisent un guide pour le comportement cellulaire. Le programme peut également régler le modèle pour faire correspondre les données établies à partir d'études du transcriptome, la sortie du matériel génétique.
L'auteur de l'étude David Zhou, un étudiant de premier cycle des neurosciences de l'Université Johns Hopkins à l'époque, a travaillé avec Stein-O'Brien pour fournir de nombreux comportements cellulaires inclus dans le nouveau programme. Lui et Zachary Nicholas, un doctorat de génétique humaine de Johns Hopkins. Le candidat et le boursier NIH / NINDS D-SPAN, ont construit le modèle de développement du cerveau comme le premier de ses données d'utilisation du genre de l'Atlas du cerveau Allen.
Ceci a été rendu possible par de nouvelles progrès dans des logiciels qui utilisent des données résolues spatialement pour connecter des instantanés de comportement cellulaire pour construire un film qui montre les interactions cellulaires et tissulaires au fil du temps.
Ceci est très important pour les maladies humaines. Nous voulons tester les changements dans les règles, les modèles et les chemins des cellules pour voir comment les cellules modifient leur comportement. »
Genevieve Stein-O'Brien, Ph.D., The Terkowitz Family Rising Professor of Neuroscience and Neurology à la Johns Hopkins University School of Medicine
Les modèles impliquant un comportement des cellules cancéreuses étaient initialement basés sur les données d'une grande collection de tumeurs pancréatiques humaines à Johns Hopkins et sur des expériences de laboratoire à la souris, explique Elana Fertig, Ph.D., professeur et directeur de l'Institut pour les sciences du génome de l'École de médecine de l'Université de Maryland. Fertig a co-dirigé le projet, commençant dans son rôle précédent au Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et se poursuivant dans son rôle actuel.
Dans une expérience conçue pour valider le nouveau programme, co-prime auteur, Jeanette Johnson, Ph.D., boursière postdoctorale de l'Institut des sciences du génome et diplômé récent du Ph.D. de l'immunologie. Programme chez Johns Hopkins, a dirigé le modèle pour simuler comment les macrophages, un type de tumeurs mammaires envahies par les cellules immunitaires en augmentant l'expression d'une voie génétique appelée EGFR. L'augmentation de cette voie favorise généralement la croissance du cancer. La simulation a montré que les tumeurs ont augmenté parce que les cellules cancéreuses ont augmenté leur capacité à se déplacer.
Avec des cellules cancéreuses du sein vivantes cultivées en laboratoire, les chercheurs ont observé le même type de croissance tumorale liée à une augmentation du mouvement cellulaire.
« Nous avons encore beaucoup de travail à faire pour ajouter plus de données de comportement cellulaire au programme », explique Johnson, qui poursuit ce travail en tant que boursier postdoctoral avec Fertig à l'École de médecine de l'Université du Maryland.
« Nous pensons à ce projet en termes de laboratoire de cellules virtuels », explique Stein-O'Brien. Au lieu de faire toutes les expériences dès le départ sur le banc de laboratoire avec des cellules vivantes, l'objectif est d'utiliser ces outils, qui pourraient éventuellement fonctionner comme un « jumeau numérique », pour hiérarchiser les hypothèses et les cibles thérapeutiques. « Alors », dit-elle, « nous pouvons concentrer notre banc sur ce qui semble le plus prometteur. »
Dans les travaux en cours, l'équipe utilise l'intelligence artificielle pour écrire des modèles de simulation en utilisant la nouvelle grammaire, ouvrant de nouvelles possibilités pour connecter des modèles à de nouvelles données et permettant à la recherche médicale d'améliorer les modèles de jumeaux numériques.
Funding was provided by the Jayne Koskinas Ted Giovanis Foundation for Health and Policy, the National Institutes of Health (P01CA247886, K08CA248624, U24CA284156, 1U01CA294548-01, P50CA062924, U01CA253403, U54CA274371, U01CA212007, U54CA268083, R00NS122085, U01CA284090, T32GM148383, T32CA153952, T32 AG058527, T32CA254888, R35 GM157099, U01CA23237, R35 GM157099, U01CA23237, R01CA169702, R01CA197296, P30CA006973, P30 CA069533, T32GM141938-03, CA054174, F99NS139554, P30CA134274), The National Science Foundation, The National Science Foundation, Foundation Kuni, Fondation National Science, Fondation Science, Fonds Fuller, Kuni Foundation, Fondation National Science, Fondation Science, Fond Foundation, la Leidos Biomedical Research Foundation, la Grant de Maryland Cancer Moonshot Research, A Luddy Faculty Fellowship, la Susan G Komen Foundation, le Brenden-Colson Center for Pancreatic Care, le Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center, le Maryland Cigarette Restution Fund Institut de technologie omniprésente universitaire.
En plus de Stein-O'Brien, Macklin, Zhou, Nicholas, Johnson et Fertig, les auteurs incluent Daniel Bergman, Heber Rocha, Eric Cramer, Ian McLean, Yoseph Dance, Max Booth, Tamara Lopez-Vidal, Atul Deshpande, Mathew, Elmar Bucher, Fatheh André Forjaz, Michael Getz, Inês Godet, Furkan Kurtoglu, Melissa Lyman, John Metzcar, Jacob Mitchell, Andrew Raddatz, Jacobo Solorzano, Aneequa Sundus, Yafei Wang, David Denardo, Andrew Ewal the Thompson, Denis Wirtz, Laura Wood, Pei-Hsun Wu, Neeha Zaidi, Lei Zheng, Jacquelyn Zimmerman, Jude Phillip, Elizabeth Jaffee, Joe Gray, Lisa Coussens, Young Hwan Chang et Laura M. Heiser.
