Les ARN non codants longs (LNCRNA) sont un type de molécule d'ARN qui ne porte pas d'instructions pour fabriquer des protéines. Au lieu de cela, ils influencent la façon dont les autres gènes sont exprimés. Il y a des dizaines de milliers d'ARNnc dans le corps humain, dont beaucoup sont actifs dans des tissus ou des maladies spécifiques comme le cancer. Cependant, déterminer exactement ce qu'ils font a été un défi majeur.
Dirigée par le Baylor College of Medicine First Auteurs Drs. Hua-Sheng Chiu et sonal Somvanshi, des chercheurs de Baylor, de l'Université de Gand en Belgique, de l'Université Tsinghua en Chine et d'autres institutions collaboratrices ont travaillé ensemble pour mieux comprendre le fonctionnement des LNCRNA. Leurs résultats ont révélé que les ARNnc semblent réguler l'expression des gènes d'une manière coordonnée qui n'avait jamais été vue auparavant. Leur étude est la couverture du numéro de ce mois-ci de Génomique cellulaire.
De longs ARN non codants ont été impliqués dans de nombreux processus cellulaires clés, notamment le développement des cellules et des tissus. Ils peuvent se lier aux régions d'ADN pour réguler la transcription des gènes dans l'ARN ou réguler les événements post-transcriptionnels – le traitement de ces ARN en modifiant leur stabilité, leur dégradation et leur traduction en protéines.
« Malgré leur abondance et leur association avec des maladies spécifiques, seules les fonctions de quelques ARNnc ont été pleinement caractérisées », a déclaré le Dr Pavel Sumazin, un auteur correspondant principal, professeur agrégé de pédiatrie et membre du Jan et Dan Comprehensive Cancer Center de Baylor. Il est également directeur du Bioinformatics Core Laboratory du Texas Children's Hospital. « Cependant, ces études n'ont souvent pas été en mesure de fournir des informations mécanistes sur la fonction du LNCRNA. »
L'équipe a commencé par développer un nouvel outil de calcul puissant appelé Bighorn qui utilise l'apprentissage automatique pour prédire où les ARNnc se lient à l'ADN et quels gènes ils régulent. Contrairement à des méthodes plus anciennes qui reposent sur une correspondance de séquences strictes, Bighorn recherche des modèles « élastiques » plus flexibles dans l'ADN qui reflètent mieux la façon dont les LNCRNA se comportent dans les cellules vivantes.
Nous avons testé Bighorn sur des données de plus de 27 000 échantillons, y compris de nombreux types de cancer. Nous avons constaté que cela a surperformé de manière significative les outils précédents pour prédire les interactions ARNnb. «
Dr Hua-Sheng Chiu, professeur adjoint de pédiatrie – oncologie au Baylor and Texas Children's Hospital
Fait intéressant, Bighorn a identifié avec précision les cas où un seul LNCRNA régule un gène aux niveaux transcriptionnel et post-transcriptionnel – un nouveau phénomène que les chercheurs appellent une régulation coordonnée. « Ces ARNnc peuvent agir comme des chaperons moléculaires qui contrôlent la stabilité et la traduction des ARNm qu'ils ont aidé à transcrire, conduisant à des profils d'expression étroitement couplés. »
Pour démontrer à quel point cette approche peut être puissante, l'équipe s'est concentrée sur un LNCRNA appelé ZFAS1. Cette molécule est souvent trouvée dans des niveaux élevés dans les cellules cancéreuses et a été prédit par Bighorn pour réguler de nombreux gènes importants.
« L'une des cibles clés de ZFAS1 est Dicer1un gène du cancer qui joue un rôle central dans la production de microARN – de minuscules molécules qui aident à affiner l'expression des gènes « , a déclaré Sumazin. » Nous avons constaté que ZFAS1 non seulement aide à allumer le Dicer1 Gene mais protège également son ARNm de la dégradation. Cette double action fait Dicer1 dépendant étroitement de l'expression de ZFAS1qui agit comme un cadran pour réglementer Dicer1 niveaux, qui à leur tour affectent l'ensemble du réseau de microARN dans la cellule. «
« Alors que nous nous concentrions sur une interaction, nos résultats ont suggéré que les LNCRA régulent les gènes à travers les cancers pour réguler efficacement les programmes de cancer », a déclaré Sumazin. « Dans tous les types de cellules cancéreuses, des centaines de LNCRNA semblent contrôler des centaines de gènes de cette double manière, créant des modèles d'expression étroitement liés qui sont particulièrement importants dans les maladies comme le cancer. »
L'outil Bighorn est accessible au public (https://openrna.org/), et les auteurs espèrent que cela aidera les scientifiques à découvrir les nouveaux rôles des ARNnc dans tout, du développement au vieillissement au cancer.
Other contributors to this work include Chung-Te Chang, Eric James de Bony de Lavergne, Zhaowen Wei, Chih-Hung Hsieh, Wim Trypsteen, Kathleen A. Scorsone, Ektaben Patel, Tien T. Tang, David B. Flint, Mohammad Javad Najaf Panah, Hyunjae Ryan Kim, Purva Rathi, Yan-Hwa Wu Lee, Sarah E. Woodfield, Sanjeev A. Vasudevan, Andras Attila Heczey, M. Waleed Gaber, Gabriel O. Sawakuchi, Ting-Wen Chen, Pieter Mestdagh et Xuerui Yang. Les chercheurs sont affiliés à une ou plusieurs des institutions suivantes: Baylor College of Medicine, Texas Children's Hospital, Gand University – Belgique, Université de Tsinghua – Chine, National Yang Ming Chiao Tung University – Taiwan et l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center – Houston.
Ce projet a été soutenu par les prix CPRIT RP180674, RP200504 et RP230120; Programme de recherche et d'innovation Horizon 2020 de l'Union européenne en vertu de l'accord de subvention 826121; National Cancer Institute Awards R21CA223140 et R21CA286257; une bourse postdoctorale de fonds de recherche spéciale de l'Université de Gand (BOF21 / PDO / 007); et la National Natural Science Foundation of China Grants W2411012 et 32330022. Les noyaux avancés BCM sont soutenus par les subventions NIH P01CA261669, P30CA125123, S10OD018033, S10OD023469, S10OD025240 et P30EY002520.
