Les chercheurs de l'hôpital pour les enfants malades (SickKids) ont découvert une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour le syndrome de Barth, une condition génétique rare sans remède actuelle.
Le syndrome de Barth est une condition génétique liée à l'X affectant environ 500 personnes dans le monde, dont la plupart sont des hommes. L'état rare provoque une faiblesse musculaire, des infections fréquentes et une cardiomyopathie. Bien que les transplantations cardiaques puissent gérer les symptômes cardiaques, de nombreux enfants atteints du syndrome de Barth ne vivent pas après la petite enfance.
La recherche, publiée dans Natureétait un effort international impliquant des collaborations universitaires et de l'industrie, et a révélé que le blocage d'un gène nouvellement décrit appelé ABHD18 Peut restaurer la santé mitochondriale et améliorer la fonction cardiaque dans les modèles précliniques du syndrome de Barth. La découverte offre un chemin potentiel vers les thérapies ciblées pour cette condition rare.
Le but de tant de gènes reste inconnu, mais c'est exactement pourquoi la recherche génomique est un outil si puissant pour faire progresser la santé des enfants précis. Maintenant, nous savons que ABHD18 joue un rôle essentiel dans le développement de mitochondries saines, nous pouvons explorer de nouvelles thérapies pour le syndrome de Barth et potentiellement d'autres conditions cardiaques. »
Dr Jason Moffat, étude principale, scientifique principal et chef de programme du programme de biologie de la génétique et du génome
Un gène caché avec un grand impact
Le syndrome de Barth est causé par des changements dans un gène appelé Enzazzinqui fournit des instructions pour faire une protéine appelée Enzazzin. Enzazzin est essentiel à la fonction saine des mitochondries, qui sont responsables de la production d'énergie, en modifiant un type spécial de graisse appelé cardiolipine.
Quand le Enzazzin Le gène ne fonctionne pas correctement, comme chez les enfants atteints du syndrome de Barth, le corps produit moins de cardiolipine et beaucoup plus d'un lipide nocif appelé monolysocardiolipine (MLCL) dans les tissus. Cette accumulation de MLCL perturbe la fonction et la structure des mitochondries, ce qui rend plus difficile la génération de l'énergie dont les cellules doivent fonctionner normalement. En conséquence, les enfants peuvent développer de graves problèmes cardiaques.
Pour mieux comprendre cette voie, le Dr Sanna Masud, ancien candidat doctorant au Moffat Lab, a mené un écran génétique pour identifier les gènes qui interagissent avec Enzazzin et identifié ABHD18. « ABHD18 était initialement un gène non caractérisé et n'avait aucune fonction décrite. Après un certain nombre d'expériences et avec l'aide de collaborateurs, nous avons découvert que ABHD18 Encode un régulateur clé du métabolisme CL », explique Masud.
Bloc de petites molécules ABHD18 et restaurer la santé cardiaque
Les chercheurs ont découvert que ABHD18 agit comme un gène de suppression qui affecte la voie impliquée dans la production de cardiolipine. Un gène de suppression est un gène qui peut réduire ou contrecarrer les effets d'un autre gène lorsque ce gène ne fonctionne pas correctement. Pendant la fixation Enzazzin Directement est complexe, le blocage de ce gène de suppression offre un moyen de contourner le problème et d'améliorer la fonction mitochondriale.
« Plutôt que d'essayer de réparer le défectueux Enzazzin Gène directement, nous nous sommes concentrés sur ce gène secondaire qui amplifie les dommages lorsque Enzazzin est manquant « , explique Moffat.
« En désactivant ABHD18nous avons également pu inverser les effets de Enzazzin carence dans un modèle préclinique. C'est l'un des exemples les plus frappants d'un modificateur de la maladie que cette équipe de recherche ait jamais vus « , explique le Dr Vincent Blomen, co-chef de l'étude et directeur des sciences de la découverte de Discovery chez Scenic Biotech.
En bloquant ABHD18 Avec un médicament à petite molécule appelé ABD646, ils ont pu réduire les niveaux de MLCL dans plusieurs modèles précliniques du syndrome de Barth. En utilisant un modèle de poisson zèbre développé par le laboratoire du Dr Ian Scott au SickKids Zebrafish Genetics and Disease Model Core Facility et les cellules dérivées du patient fournies par le Dr Sema Mital, l'équipe a observé une amélioration de la santé mitochondriale et de la fonction cardiaque.
« ABHD18 nous donne un chemin direct pour corriger le problème sous-jacent de cette condition rare et peut donner un réel espoir aux patients et aux familles « , explique Moffat. » C'est un parfait exemple de la façon dont la recherche peut éclairer les nouvelles thérapies et prendre soin de certaines des conditions les plus rares. »
Recherche financée par la plate-forme de santé infantile Azrieli, Canadian Institutes of Health Research (IRRS), Barth Syndrome Foundation, Cancer Research UK et Ontario Research Fund.
