Mark W. Feinberg, MD, cardiologue du général Brigham Heart and Vascular Institute et professeur de médecine à la Harvard Medical School, est l'auteur principal d'un article publié dans le Journal of Clinical Investigation, « une ischémie lisse des cellules musculaires contrôle l'angiogenèse dans la signalisation chronique de la frontière des limbes ».
Q: Sur quelle question enquêtiez-vous?
Qu'est-ce qui provoque de mauvais résultats chez les patients atteints d'une maladie avancée de l'artère périphérique qui développe une complication appelée un membre chronique menaçant l'ischémie (CLTI), qui présente un risque élevé d'amputation des membres en raison de la restriction du flux sanguin vers les extrémités?
Pendant des décennies, de nombreuses recherches sur le CTLI se sont concentrées sur la compréhension des facteurs dérivés des endothéliaux libérés par les cellules qui bordent nos vaisseaux sanguins et comment ces facteurs conduisent à la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins. (Le développement de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de ceux existants est appelé angiogenèse.) L'idée est que si nous pouvons trouver une thérapie qui aide les patients atteints de CLTI à produire plus de vaisseaux sanguins, nous pouvons améliorer la circulation sanguine vers des membres menacés et réduire le risque d'amputation ou d'autres complications de santé.
À ce jour, les facteurs de croissance que ces études ont identifiés ont échoué dans les essais cliniques pour améliorer les résultats. Notre étude indique une approche différente. Nous avons dépisté pour des facteurs dans les échantillons de muscle squelettique de patients atteints de CLTI pour identifier ceux qui étaient différents par rapport aux témoins.
Étonnamment, ce ne sont pas des facteurs de croissance qui ont émergé comme différents, mais un long ARN non codant (LNCRNA) appelé CarMN – et il n'était pas exprimé dans les cellules endothéliales, uniquement dans les cellules musculaires lisses vasculaires.
Q: Quelles méthodes ou approche avez-vous utilisées?
Nous avons utilisé une gamme d'approches de profilage transcriptomique pour identifier le ARNNc CarMN dans les biopsies des muscles squelettiques humains et dans des modèles de souris d'ischémie des membres.
Nous avons développé une souris à élimination directe du CarMn du LNCRNA qui présentait une altération de la récupération du flux sanguin, de la nécrose des membres et de l'amputation d'une manière similaire aux patients CLTI qui ont réduit les niveaux d'expression de ce LNCRNA dans les biopsies musculaires squelettiques.
Q: Qu'avez-vous trouvé?
Nous avons constaté qu'une protéine unique appelée Hhip, fabriquée par des cellules musculaires lisses, est contrôlée par le ARNNc CARMN. Hhip aide à gérer la croissance des vaisseaux sanguins, la circulation sanguine et la guérison des tissus.
Lorsque Hhip a été bloqué, ou lorsqu'une autre molécule qui contrôle Hhip a été une augmentation des vaisseaux de sang s'est améliorée et des tissus endommagés ont été guéries plus efficacement. Cela révèle une nouvelle façon que les cellules musculaires lisses et les cellules des vaisseaux sanguins travaillent ensemble, ce que les scientifiques n'avaient pas compris auparavant.
Q: Qu'est-ce qui était surprenant dans votre étude?
Étonnamment, bien que ce LNCRNA ne soit pas exprimé dans les cellules endothéliales qui font des capillaires, les souris qui ne peuvent pas produire ce LNCRNA ont réduit les capillaires dans leurs muscles squelettiques avec une ischémie des membres. Hhip semble être le lien manquant, reliant ce qui se passe dans les cellules musculaires lisses (SMC) aux effets que nous voyons dans les cellules endothéliales (EC). L'inhibition du Hhip ou la surexpression d'un microARN qui régule Hhip était suffisante pour sauver entièrement l'angiogenèse, la perfusion des tissus des membres et la réparation.
Q: Quelles sont les implications?
Le travail fournit de nouvelles stratégies thérapeutiques pour l'ischémie chronique menaçant les membres et fournit de nouvelles informations sur la diaphonie SMC-EC qui n'avait pas été comprise auparavant dans le domaine de l'angiogenèse.
Q: Quelles sont les prochaines étapes?
Nous essayons de comprendre pourquoi la molécule Carme tombe lorsque le flux sanguin est bloqué dans les membres. Nous avons trouvé une nouvelle cible prometteuse qui peut contrôler le carmeau lorsque les niveaux d'oxygène sont faibles. Cela pourrait conduire à de nouvelles façons de stimuler le CarMN, d'améliorer la circulation sanguine et d'aider à guérir les tissus au profit des personnes avec divers problèmes de vaisseau cardiaque et sanguin tels que la maladie de l'artère périphérique et le CLTI.
