Les gliomes sont une cause majeure de décès liés au cancer chez les jeunes adultes.
Environ 7 000 patients présentent une mutation génétique commune qui affecte l’enzyme isocitrate déshydrogénase 1.
Cette enzyme mutée, appelée mIDH1, peut produire une molécule capable de reprogrammer à la fois les cellules tumorales et l’environnement dans lequel elles se développent.
La molécule, connue sous le nom de 2-hydroxyglutarate, peut également circuler dans le sang et reprogrammer les cellules immunitaires de la moelle osseuse.
Bien qu’il existe des inhibiteurs approuvés par la FDA qui peuvent bloquer la production de 2-hydroxyglutarate, ces types de gliomes peuvent récidiver et, lorsque cela se produit, ils sont incurables.
Dans une nouvelle étude, publiée dans Communications naturellesdes chercheurs de l’Université du Michigan ont découvert une nouvelle voie qui sensibilise les gliomes mIDH1 aux radiations dans les cellules et les modèles de souris de gliomes mIDH1 humains et murins.
« Ce type de tumeur affecte les patients plus jeunes dont le système immunitaire peut combattre le gliome », a déclaré Maria Castro, Ph.D., professeur de neurochirurgie et membre du Rogel Cancer Center.
« Cependant, il continue de croître lentement et peut récidiver, ce qui souligne la nécessité de nouveaux traitements. »
Dans la présente étude, l’équipe a développé des modèles de souris présentant des gliomes porteurs de la mutation mIDH1 et ressemblant à la maladie humaine.
En utilisant ces modèles et des cellules de gliome humain mIDH1 obtenues à partir de biopsies chirurgicales, les chercheurs ont découvert que la voie de l’autophagie était activée.
Cette voie permet de nettoyer l’environnement interne de la cellule.
Ils ont également découvert que les cellules du gliome mIDH1 étaient résistantes à la radiothérapie, qui est l’une des procédures de traitement standard pour les patients.
« Ces tumeurs se développent lentement car leur autophagie accrue les aide à nettoyer plus efficacement leurs déchets cellulaires », » dit Castro.
« Ils ont également des capacités accrues de réparation de l’ADN. C’est pourquoi ils ne répondent pas à la radiothérapie, qui agit en ciblant l’ADN. »
Cibler les gliomes avec des nanoparticules
Cibler les voies de signalisation dans les gliomes à l’aide de la chimiothérapie s’est avéré difficile car la plupart des médicaments disponibles sont incapables de traverser la barrière hémato-encéphalique.
Les inhibiteurs actuels de l’autophagie sont confrontés au même problème et provoquent plusieurs effets secondaires.
Pour résoudre ce problème, l’équipe a développé des nanoparticules pouvant être injectées dans la circulation sanguine.
Ces nanoparticules ont pu atteindre la tumeur et délivrer de petits ARN susceptibles de bloquer la voie de l’autophagie.
L’emballage de petits ARN dans des nanoparticules est une manière innovante de garantir que le médicament puisse pénétrer efficacement dans les tumeurs cérébrales. Une fois qu’elles le font, les nanoparticules libèrent localement les médicaments là où elles doivent agir pour tuer les cellules cancéreuses.
Joerg Lahann, Ph.D., professeur collégial Wolfgang Pauli de génie chimique, Université du Michigan
Les chercheurs ont découvert que lorsqu’ils inhibaient l’autophagie et traitaient les modèles de souris par radiation, 60 % des animaux étaient guéris de leurs tumeurs et survivaient à long terme sans développer de tumeurs.
Les nanoparticules n’ont provoqué aucun effet secondaire toxique.
L’équipe a ensuite implanté une autre tumeur chez des animaux ayant éliminé leurs tumeurs initiales.
Ils ont constaté que ces souris éliminaient la tumeur récurrente sans autre traitement.
Les souris possédaient des cellules T spécifiques qui gardaient en mémoire la manière de défendre le corps contre une tumeur. Les cellules T restent dormantes après la mort du cancer initial. Cependant, lorsque la tumeur réapparaît, elles se réveillent et se multiplient, éliminant ainsi la nouvelle tumeur.
« Nous serions ravis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui conduisent à l’immunité anti-tumorale », » dit Castro.
« Comprendre ce qui déclenche la mémoire immunologique aidera à bloquer la récidive du cancer. »
L’équipe espère également mener des essais cliniques de phase 1 dans lesquels elle utilisera une combinaison de radiothérapie et de traitement avec des nanoparticules modifiées.
