Alors que les développeurs de médicaments combinent l’activité du GLP-1 avec des cibles métaboliques supplémentaires, les chercheurs découvrent des différences importantes entre la façon dont les traitements expérimentaux agissent dans le cœur de la souris et dans le cœur humain.
Revue : Futurs co-agonistes des récepteurs GLP-1 et leurs effets cardiaques. Crédit d’image : Amour employé /Shutterstock
Dans un bref rapport récent publié dans la revue Archives de pharmacologie de Naunyn-Schmiedebergles chercheurs ont discuté du peptide 1 de type glucagon (GLP-1) récepteur (GLP-1R) co-agonistes et leurs effets cardiaques.
Agonistes du GLP-1 et du GLP-1R (GLP-1RA) ont suscité un intérêt considérable dans la recherche. Le GLP-1, une hormone incrétine, induit la sécrétion d’insuline dans le pancréas et réduit la vidange gastrique. À des niveaux de glucose sanguin élevés, le GLP-1 stimule la sécrétion d’insuline et inhibe la libération de glucagon par le pancréas. L’exénatide a été le premier GLP-1RA approuvé pour une utilisation clinique, et plus tard, des dérivés avec des demi-vies plus longues ont été développés.
Les efforts ultérieurs se sont concentrés sur le développement de co-agonistes du GLP-1R, à savoir., ceux qui agissent également sur le récepteur du glucagon (GCGR), le récepteur polypeptidique insulinotrope glucose-dépendant (GIPR), ou d’autres récepteurs. Des études sont en cours sur les risques et les bénéfices des GLP-1RA et des co-agonistes du GLP-1R dans l’insuffisance cardiaque.
Il a été démontré que les thérapies basées sur le GLP-1R diminuent les événements cardiovasculaires majeurs chez les patients avec ou sans diabète de type 2 (DT2), tandis que les effets cardiovasculaires des nouveaux co-agonistes restent à l’étude. Les rapports suggèrent également des effets cardiaques directs, notamment une augmentation de la force contractile, mais les auteurs notent que ces effets pourraient être bénéfiques ou préjudiciables et pourraient avoir des implications arythmiques. Dans le présent bref rapport, les chercheurs ont résumé une sélection de co-agonistes émergents du GLP-1R et leurs effets cardiaques.
Sommaire
Agonistes du GLP-1R et du GIPR
Le CT-388, ou enicepatide, est un agoniste peptidique unimoléculaire du GIPR et du GLP-1R, avec une efficacité similaire au niveau des deux récepteurs. La stimulation du GLP-1R et du GIPR peut augmenter la force contractile dans les préparations auriculaires humaines isolées. Il a été démontré que le CT-388 réduit le poids corporel et la glycémie, et augmente l’insuline plasmatique, chez les humains et les animaux. Il a été rapporté qu’il augmente la fréquence cardiaque et réduit la pression artérielle systolique (SBP) chez les patients, indiquant des effets cardiaques directs/indirects.
CT-868 est un agoniste peptidique hybride unimoléculaire du GIPR et du GLP-1R. Il est plus efficace pour la perte de poids chez la souris et a un effet hypoglycémiant plus long que le GLP-1RA sélectif, le liraglutide. Une étude clinique a rapporté des réductions de la glycémie et du poids corporel, ainsi que des améliorations de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) et augmentation des taux plasmatiques d’insuline avec le CT-868 une fois par jour chez les patients atteints de DT2 ; en outre, de petits changements dans la fréquence cardiaque et des réductions de la PAS et PAD ont été observés.
Agonistes du GCGR et du GLP-1R
L’éfinopegdutide est un double agoniste GCGR/GLP-1R basé sur une séquence modifiée du peptide endogène oxyntomoduline, qui stimule physiologiquement ces récepteurs. Il s’est avéré efficace pour réduire le poids mais n’a pas réussi à normaliser les paramètres métaboliques. L’éfinopegdutide s’est avéré plus efficace que le sémaglutide pour réduire la graisse hépatique chez les patients. Les réductions de la PAS et de la PAD ainsi que l’augmentation de la fréquence cardiaque étaient plus importantes avec l’éfinopegdutide qu’avec le sémaglutide, ces différences étant plus apparentes au début du traitement.
Le pemvidutide, un autre agoniste double du GCGR/GLP-1R, a une puissance similaire sur les deux récepteurs. Chez la souris, la pemvidutide a réduit le poids corporel, l’inflammation et la fibrose. Chez les patients, il a été rapporté qu’il diminuait le poids corporel, la teneur en graisse du foie, la PAS et la DBP, sans affecter la fréquence cardiaque. Une étude a révélé que la pemvidutide augmentait la proportion de patients atteignant ÉCRASER résolution par rapport au placebo.
Agonistes du GLP-1R, du GCGR et du GIPR
MAR723 est le premier triple agoniste du GIPR, du GLP-1R et du GCGR, et un précurseur du rétatrutide et d’autres agents. Il est plus puissant que les peptides endogènes et possède une affinité similaire pour les trois récepteurs. Chez les souris présentant un knock-out de GIPR, GLP-1R ou GCGR, une étude a rapporté que la sécrétion d’insuline induite par MAR723 était principalement médiée par son agoniste au GLP-1R. Étant donné que le rétatrutide peut augmenter la force de contraction dans les préparations cardiaques humaines, les auteurs prédisent que MAR723 pourrait exercer un effet similaire.
De plus, MAR423 est un médicament expérimental et une forme modifiée de MAR723. MAR423 s’est avéré réduire le poids corporel et stimuler la fréquence cardiaque chez la souris. Chez l’homme, il a été démontré que MAR423 induit une perte de poids. La fréquence cardiaque était également plus élevée chez les humains atteints de MAR423, en fonction du temps et de la concentration. L’éfocipegtrutide est un autre triple agoniste en cours d’investigation en phase 2b chez les patients MASH. Comme son analogue, le retatrutide, les auteurs s’attendent à ce qu’il augmente la force de contraction cardiaque, mais cela n’a pas été testé directement dans des préparations cardiaques humaines.
Agonistes du GLP-1R et d’autres récepteurs
Le tésaglitazar est un double agoniste du récepteur alpha activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARα) et -gamma (PPARγ), initialement développé pour le traitement du DT2, et a été abandonné après l’apparition d’effets secondaires. Une étude a ensuite lié le tesaglitazar à un GLP-1RA et a montré des améliorations du contrôle de la glycémie chez les animaux. Cette nouvelle molécule était également plus efficace que ses composants individuels.
Le GLP-1RA/tésaglitazar peut induire des effets cardiaques via le GLP-1R, mais cela nécessite des tests expérimentaux. L’amycrétine est un double agoniste du récepteur de l’amyline et du GLP-1R, et il a été démontré qu’elle induit une perte de poids. Son effet direct sur la force contractile dans des préparations cardiaques humaines isolées n’a pas encore été testé. Les auteurs prédisent que son composant GLP-1 pourrait augmenter la force contractile, alors que son composant amyline pourrait contribuer peu à cet effet.
Remarques finales
Collectivement, le développement d’agonistes du GLP-1R et de récepteurs supplémentaires pourrait générer des avantages cliniques. Il existe des différences marquées entre les espèces en ce qui concerne les effets cardiaques aigus ; les préparations cardiaques humaines peuvent être plus sensibles à ces médicaments que les préparations de souris. Ainsi, l’absence de réponse cardiaque à de nouveaux agents chez la souris n’implique pas nécessairement que la même réponse serait absente chez l’homme.
Les auteurs préviennent également que les résultats des expériences aiguës peuvent différer au cours d’un traitement chronique, car la régulation des récepteurs et d’autres mécanismes compensatoires peuvent modifier les réponses aux médicaments. Les résultats des essais en cours permettraient de mieux comprendre les effets cardiaques de ces co-agonistes.
