Une équipe collaborative dirigée par le professeur Jie Zhou de l’École de médecine fondamentale de l’Université médicale de Tianjin et le professeur Qiang Liu de l’Hôpital général de l’Université médicale de Tianjin a publié une revue complète dans le volume 2 de la revue Immunity & Inflammation le 8 septembre 2026. L’article élucide systématiquement les mécanismes moléculaires, les réseaux de régulation spécifiques aux tissus, les fonctions émergentes du système nerveux central (SNC) et les perspectives translationnelles des interactions neuro-immunes médiées par les cellules lymphoïdes innées du groupe 2 (ILC2).
Les systèmes nerveux et immunitaire étaient autrefois considérés comme deux systèmes de défense indépendants. Au cours de la dernière décennie, cette compréhension classique a été fondamentalement révisée : les neuropeptides, les neurotransmetteurs et les cytokines ont été reconnus comme des langages moléculaires partagés entre les deux systèmes, tandis que la découverte d’unités cellulaires neuro-immunes a fourni une étape anatomique pour leur dialogue physique. Au centre de ce changement de paradigme, les ILC2 évoluent de la périphérie vers le centre.
Dans les tissus barrières périphériques, notamment les poumons, l’intestin et la peau, les ILC2 forment des associations anatomiques étroites avec les fibres nerveuses sensorielles, autonomes et entériques. La régulation neuronale des ILC2 ne fonctionne pas par de simples signaux marche/arrêt, mais par un équilibre délicat de voies d’activation et d’inhibition, décrit comme un modèle de rhéostat neuronal. Les neurones cholinergiques libèrent la neuromédine U (NMU), l’acétylcholine et le peptide intestinal vasoactif comme accélérateurs pour activer les ILC2, entraînant la production de cytokines de type 2, notamment l’interleukine (IL)-5 et l’IL-13. À l’inverse, le peptide lié au gène de la calcitonine, la noradrénaline et la dopamine servent de freins, supprimant l’activation excessive de l’ILC2. Cette régulation bidirectionnelle fournit une explication mécaniste de la façon dont le stress, l’alimentation et les rythmes circadiens s’intègrent pour moduler l’immunité allergique et anti-infectieuse.
Il est important de noter que ce dialogue est bidirectionnel. Les ILC2 ne sont pas des récepteurs passifs de signaux neuronaux ; leurs cytokines sécrétées peuvent réagir sur les neurones, formant des boucles de rétroaction positive. Dans les poumons, l’IL-5 dérivée de l’ILC2 stimule les neurones sensoriels Nav1.8+ pour qu’ils libèrent davantage de peptide intestinal vasoactif (VIP), amplifiant ainsi les réponses immunitaires de type 2. Dans l’intestin, l’IL-13 produite par ILC2 régule positivement l’expression de la NMU dans les neurones du ganglion de la racine dorsale, renforçant ainsi la commande neuronale. Cette communication bidirectionnelle signifie qu’une intervention efficace doit cibler les deux côtés de l’axe neuro-immunitaire.
L’examen détaille davantage les circuits de régulation spécifiques à un organe. Dans les poumons, les ILC2 forment des modules neuro-immunitaires avec des cellules neuroendocrines pulmonaires, intégrant des signaux mécaniques, chimiques et immunitaires pour coordonner la défense des voies respiratoires. Dans l’intestin, le système nerveux entérique régule les ILC2 par plusieurs voies parallèles, notamment le récepteur NMU-NMU 1 (NMUR1), l’acétylcholine (ACh) -Chrm4 et l’adrénomédulline 2 (ADM2) pour équilibrer l’immunité antihelminthique et l’homéostasie muqueuse. Dans la peau, les neurones sensoriels TRPM8+ activent les ILC2 via l’IL-18, traduisant les stimuli froids en réponses thermogéniques médiées par l’IL-5, réalisant ainsi une intégration neuro-immunitaire-métabolique.
Le territoire fonctionnel des ILC2 s’étend au-delà de la périphérie. Des études récentes ont révélé que les ILC2 résident dans les compartiments frontaliers du SNC, notamment les méninges et le plexus choroïde, jouant de multiples rôles dans le développement cérébral, le vieillissement, la neuroinflammation et la réparation des blessures. Pendant les fenêtres de développement critiques, les ILC2 méningées sécrètent l’IL-13 pour favoriser directement la maturation synapse inhibitrice, établissant ainsi le premier lien de causalité entre les cellules immunitaires innées et les circuits neuronaux du comportement social. Dans le cerveau vieillissant, les ILC2 s’accumulent fonctionnellement dans le plexus choroïde et, lors de leur activation, suppriment la neuroinflammation via l’IL-5, favorisant ainsi la neurogenèse de l’hippocampe et inversant le déclin cognitif associé à l’âge. Dans les modèles de la maladie d’Alzheimer, les ILC2 présentent des déficits à la fois numériques et fonctionnels, la supplémentation exogène en IL-5 améliorant l’apprentissage et la mémoire. Après un accident vasculaire cérébral, un traumatisme crânien et une lésion de la moelle épinière, l’IL-33 recrute des ILC2 sur les sites de lésions, favorisant ainsi la neurogenèse et la réparation des tissus par les voies amphiréguline-EGFR.
Cependant, « les ILC2 ne protègent pas de manière uniforme », souligne l’auteur. Les recherches récentes de l’équipe ont révélé que les ILC2 duraux peuvent activer les lymphocytes T réactifs à la myéline via la présentation d’antigènes dépendants du CMH de classe II dans l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale, sécrétant de l’interféron gamma et de l’IL-17A pour exacerber la neuroinflammation et la démyélinisation du SNC. Cette découverte révèle la nature dépendante du contexte de la fonction ILC2 – leur polarité fonctionnelle dépend du microenvironnement tissulaire et du stade de la maladie – offrant de nouvelles perspectives pour une intervention de précision dans la sclérose en plaques et les troubles associés.
Le paysage thérapeutique pour cibler l’axe neuronal-ILC2 se développe rapidement. En périphérie, les antagonistes de NMUR1, les agonistes β2-adrénergiques et les analogues de la dopamine sont prometteurs pour freiner l’inflammation allergique, tandis que l’ADM2 dérivé des neurones entériques a démontré un bénéfice thérapeutique dans les modèles de maladies inflammatoires de l’intestin. Dans le SNC, le transfert adoptif ILC2 et l’intervention IL-5 ont obtenu une preuve de concept dans des modèles de déficience cognitive associée à l’âge, de traumatisme cérébral et d’accident vasculaire cérébral.
Malgré cette promesse, la traduction clinique est confrontée à des défis majeurs. Les différences entre les espèces dans les profils d’expression des neurorécepteurs entre les ILC2 de souris et d’humains, la barrière hémato-encéphalique limitant l’administration du SNC, ainsi que l’hétérogénéité et la plasticité des ILC2 nécessitent toutes des stratégies de ciblage spatio-temporelles précises. « Les orientations futures intégrant l’imagerie in vivo, la transcriptomique spatiale et la multiomique unicellulaire cartographieront les circuits neuronaux-ILC2 spécifiques aux tissus, fournissant ainsi une base pour une intervention individualisée », a prospecté l’auteur.
En conclusion, en tant que pôle central intégrant les réseaux neuronaux, immunitaires et métaboliques, la recherche ILC2 entraîne une profonde convergence entre l’immunologie, les neurosciences et la physiologie. De la défense immunitaire au niveau des barrières périphériques à la plasticité neuronale aux frontières du SNC, de la réparation de blessures aiguës aux maladies neurodégénératives chroniques, le dialogue neuro-immunitaire médié par ILC2 fournit un cadre unifié pour comprendre comment le corps intègre les signaux neuronaux aux réponses immunitaires, ouvrant ainsi de nouvelles frontières thérapeutiques pour les maladies allergiques, la neuroinflammation et la neurodégénérescence.
