Les vaisseaux lymphatiques agissent comme un « système de drainage » du corps, collectant l’excès de liquide des tissus. Lorsque le drainage lymphatique est altéré parce que les vaisseaux lymphatiques sont sous-développés, endommagés ou dysfonctionnels, un lymphœdème peut se développer, provoquant un gonflement, en particulier au niveau des bras et des jambes. À l’inverse, une croissance excessive des vaisseaux lymphatiques autour des tumeurs peut faciliter les métastases cancéreuses en fournissant des voies de propagation aux cellules tumorales. Des chercheurs coréens ont découvert que le VEGF-C rassemble deux récepteurs VEGFR-3 et que les complexes VEGF-C-VEGFR-3 qui en résultent se regroupent davantage pour amplifier la signalisation. Cibler ce processus de regroupement peut fournir une nouvelle stratégie pour améliorer ou supprimer la signalisation lymphangiogénique, en fonction du contexte de la maladie.
KAIST (président Choongsik Bae) a annoncé le 2 octobre qu’une équipe de recherche conjointe dirigée par le professeur Ho Min Kim du département des sciences biologiques du KAIST et le Dr Sangkyu Lee de l’Institut des sciences fondamentales (IBS ; président Suk Bok Chang) avait déterminé la structure tridimensionnelle du complexe VEGF-C-VEGFR-3 et identifié comment le regroupement d’ordre supérieur de ces complexes amplifie la signalisation.
Lorsque le VEGF-C se lie au VEGFR-3 à la surface de la cellule, le récepteur est activé et les signaux qui régulent la formation et le fonctionnement des vaisseaux lymphatiques sont transmis à la cellule. Jusqu’à présent, la dimérisation de deux récepteurs VEGFR-3 médiée par le VEGF-C a été considérée comme une étape clé dans l’activation du récepteur. Cependant, la manière dont le signal est encore amplifié après cette étape n’a pas été entièrement comprise.
L’équipe de recherche a examiné la structure du VEGF-C lié au VEGFR-3 en utilisant la microscopie électronique cryogénique (cryo-EM), qui permet une visualisation détaillée des structures tridimensionnelles des protéines. Ils ont découvert que les complexes induits par le VEGF-C contenant deux récepteurs VEGFR-3 s’assemblaient côte à côte en groupes d’ordre supérieur.
Cela a révélé un nouveau mode structurel par lequel les complexes VEGF-C-VEGFR-3 peuvent s’organiser latéralement le long de la membrane cellulaire. En termes simples, c’est comme si deux personnes formaient d’abord une équipe pour commencer une tâche, puis que plusieurs équipes se rassemblaient pour augmenter leur force collective. Les chercheurs ont également testé si ce regroupement amplifie réellement la signalisation. En modifiant les régions où les complexes entrent en contact et en utilisant la lumière pour contrôler le regroupement des récepteurs, ils ont confirmé que le rassemblement de multiples complexes joue un rôle important dans l’amplification du signal.
Cette étude identifie un nouveau point auquel la signalisation lymphangiogénique pourrait potentiellement être régulée. À l’avenir, les chercheurs pourraient explorer des moyens d’améliorer la signalisation lorsque la formation de vaisseaux lymphatiques est insuffisante et de supprimer la signalisation lorsqu’un excès de vaisseaux lymphatiques se forme autour des tumeurs. Cependant, cette étude n’a pas démontré d’effets thérapeutiques sur le lymphœdème ou l’inhibition des métastases cancéreuses, et des recherches supplémentaires seront nécessaires avant que les résultats puissent être appliqués à des traitements réels.
Le professeur Ho Min Kim a déclaré : « Cette étude révèle comment deux récepteurs VEGFR-3 forment d’abord une paire induite par un ligand, après quoi plusieurs de ces complexes se regroupent pour amplifier davantage le signal de la lymphangiogenèse », ajoutant : « En identifiant ce « commutateur d’amplification caché » inédit dans la signalisation lymphangiogénique, nous espérons que ce travail fournira une base importante pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour des maladies connexes telles que le lymphœdème et les métastases cancéreuses.
Le Dr Ryeongeun Cho du groupe de recherche sur les médicaments innovants KAIST InnoCORE AI-CRED et le Dr Jinsook Ahn du département des sciences biologiques du KAIST ont participé à l’étude en tant que co-premiers auteurs. Le professeur Ho Min Kim du KAIST et le Dr Sangkyu Lee de l’IBS ont dirigé la recherche en tant qu’auteurs co-correspondants. Les résultats ont été publiés en ligne le 9 septembre dans la revue internationale Science avancée.
