Le neuroblastome à haut risque est l’une des formes les plus agressives de tumeurs solides affectant les enfants et provenant du système nerveux. Même si une nouvelle classe de médicaments d’immunothérapie ciblée a amélioré les taux de survie, selon l’American Cancer Society, le cancer peut se cacher du système immunitaire, provoquant une rechute ou une résistance au traitement chez les patients. Aujourd’hui, une équipe de chercheurs du Penn State College of Medicine a découvert une nouvelle stratégie pour démasquer les cellules cancéreuses, améliorant ainsi l’efficacité de l’immunothérapie dans les expériences cellulaires et dans les modèles murins.
Dans une étude publiée dans la revue Autophagieles chercheurs ont découvert que le blocage d’une seule protéine, PIK3C3/VPS34, augmentait les niveaux de GD2, une molécule cible pour l’immunothérapie du neuroblastome, à la surface des cellules tumorales. Les anticorps monoclonaux, qui sont des protéines fabriquées en laboratoire et conçues pour reconnaître et se lier à une cible spécifique, s’attachent au GD2 à la surface des cellules tumorales, les marquant pour leur destruction par les propres cellules immunitaires du patient. En augmentant les niveaux de GD2, les cellules tumorales de l’étude sont devenues plus faciles à détecter et plus vulnérables à l’immunothérapie anti-GD2. Cela a également rendu l’environnement autour de la tumeur plus hostile à la croissance du cancer.
Les résultats ont montré que PIK3C3/VPS34, ou VPS34 en abrégé, joue un rôle clé dans la survie et la réponse des tumeurs du neuroblastome à l’immunothérapie, a déclaré l’auteur correspondant Hong-Gang Wang, professeur de pédiatrie Lois High Berstler et professeur de systèmes cellulaires et biologiques au Penn State College of Medicine. Il a ajouté qu’il existe une voie potentielle pour renforcer l’efficacité des immunothérapies anti-GD2, telles que les anticorps monoclonaux dinutuximab et naxitamab, avec un médicament ciblant le VPS34, mais que des recherches supplémentaires sont nécessaires.
« La réalité est que nous essayons de comprendre comment cibler les cellules du neuroblastome par de multiples voies pour obtenir davantage de bénéfices thérapeutiques », a déclaré Wang. « L’inhibition de VPS34 peut améliorer l’immunothérapie anti-GD2 et rend également indépendamment les cellules tumorales du neuroblastome plus détectables et plus vulnérables. »
Il a expliqué que les cellules de neuroblastome avec plus de surface GD2 – une molécule grasse avec une petite chaîne de sucre à son extrémité – sont généralement plus « visibles » pour les anticorps et leur donnent plus de matière à s’accrocher.
Les scientifiques ont découvert pour la première fois VPS34 – une enzyme, qui est un type spécifique de protéine qui aide à faciliter les réactions cellulaires – il y a des décennies dans les cellules de levure, identifiant comment elle trie et transporte les protéines vers et depuis la membrane cellulaire. VPS34 est ensuite devenu largement connu pour une deuxième fonction appelée autophagie, un processus par lequel les cellules décomposent et recyclent leurs propres nutriments et autres matériaux pour survivre au stress, ce qui en fait une cible clé pour les chercheurs en cancérologie qui étudient la façon dont le cancer persiste dans le corps humain.
L’hypothèse de l’équipe était ancrée dans ce deuxième objectif, a déclaré Wang. Des recherches antérieures du groupe et d’autres avaient lié l’autophagie à la survie des cellules tumorales et à la réponse immunitaire. Les tumeurs se développent rapidement et les cellules les plus éloignées de l’approvisionnement en sang sont confrontées à plus de stress et s’appuient davantage sur l’autophagie pour survivre. L’autophagie permet également aux cellules tumorales de décomposer les substances susceptibles de déclencher une réponse immunitaire. Cependant, des recherches plus approfondies étaient nécessaires pour voir si la manipulation de l’autophagie pouvait améliorer l’efficacité de l’immunothérapie anti-GD2 contre le neuroblastome, selon le premier auteur Jiawen Zhang, doctorant en sciences biomédicales au Penn State College of Medicine.
Nous avions déjà découvert que lorsque nous bloquons l’autophagie, quel que soit le stade, cela inhibe la croissance tumorale, qu’il y ait ou non une réponse immunitaire. Mais il a eu une meilleure efficacité dans les modèles avec un système immunitaire fonctionnel, ce qui suggère qu’il incite probablement également le système immunitaire à attaquer les tumeurs. »
Jiawen Zhang, doctorant en sciences biomédicales, Penn State College of Medicine
Dans cette étude, l’équipe a découvert un lien étroit entre l’inhibition de VPS34 et l’efficacité accrue de l’immunothérapie anti-GD2, mais a déclaré que ces mécanismes les avaient surpris. Lorsqu’ils ont bloqué VPS34 lors d’expériences cellulaires en laboratoire, où les cellules cancéreuses disposent de plus d’oxygène et de nutriments pour survivre et ne dépendent pas autant de l’autophagie, les cellules tumorales sont de toute façon mortes, indépendamment de tout traitement d’immunothérapie.
Le blocage de VPS34 a également fortement augmenté la quantité de GD2 à la surface des cellules tumorales, mesurée par cytométrie en flux, une technique de laboratoire qui analyse les niveaux de molécules spécifiques en les marquant avec des marqueurs fluorescents. Les cellules individuelles ont été passées à travers un laser, qui a identifié les cellules « les plus brillantes » qui transportaient plus de GD2. Le blocage de VPS34 a augmenté la quantité totale de GD2 dans la cellule, mais la surface de GD2 a augmenté davantage, déplaçant de manière disproportionnée l’équilibre vers l’extérieur de la cellule.
« La découverte la plus intéressante pour nous dans cette étude était que l’inhibition de VPS34 augmentait la présentation de GD2, ce qui rendrait la tumeur plus visible pour l’anticorps », a déclaré Wang.
Dans des expériences de contrôle, les chercheurs ont bloqué une protéine distincte, ATG14, qui s’associe à VPS34 pour l’autophagie, laissant ainsi la fonction de VPS34 intacte. L’effet sur GD2 a été considérablement réduit, soulignant l’importance possible du rôle initialement découvert de VPS34 – le trafic endolysosomal, ou la façon dont la cellule trie et achemine le matériel vers différentes destinations de la cellule, y compris la membrane cellulaire, selon Wang.
Dans un modèle murin, ils ont constaté que les tumeurs se développaient mal lorsque les chercheurs ciblaient ATG14 et d’autres gènes pour l’autophagie. Les deux fonctions de VPS34 – l’autophagie et le trafic endolysosomal – fonctionnent probablement en tandem pour aider les cellules cancéreuses à survivre, a-t-il ajouté.
Lorsqu’ils ont associé l’inhibition de VPS34 à des anticorps monoclonaux chez des souris et des cellules, la combinaison a surpassé l’une ou l’autre seule. Selon Zhang, les cellules cancéreuses « plus brillantes » résultantes avec des niveaux élevés de GD2 sont devenues des cibles plus faciles, non seulement pour les anticorps mais aussi pour les cellules tueuses naturelles ou NK qui se lient aux anticorps. Ces cellules NK libèrent ensuite de la perforine, une protéine qui crée des trous dans la membrane des cellules cancéreuses, et des granzymes, des enzymes qui traversent ces trous et déclenchent la mort cellulaire. Dans les expériences cellulaires et chez la souris, la croissance tumorale a été considérablement supprimée et chez la souris, la survie s’est améliorée.
« La combinaison des deux thérapies nous a donné de meilleurs résultats », a déclaré Zhang.
Selon Wang, des niveaux élevés de GD2 se retrouvent également dans le mélanome et l’ostéosarcome, mais l’immunothérapie anti-GD2 n’est actuellement approuvée cliniquement que comme soins standard pour les patients atteints de neuroblastome.
« Cela pourrait potentiellement être testé sur d’autres types de tumeurs qui expriment également un taux élevé de GD2 à leur surface », a-t-il déclaré.
Wang a ajouté que les inhibiteurs de VPS34 sont encore pour la plupart limités aux études précliniques, les effets hors cible compliquant souvent les études sur des sujets vivants. Il a déclaré qu’il espère que ces travaux encourageront la communauté des chercheurs à considérer VPS34 comme une cible potentiellement importante et à accélérer les efforts de découverte et de test de médicaments pour compléter l’immunothérapie anti-GD2.
« À l’heure actuelle, ce qui manque, c’est un médicament VPS34 de qualité clinique », a-t-il déclaré. « Nous fournissons des preuves précliniques et des arguments selon lesquels, une fois que de meilleurs inhibiteurs de VPS34 auront été développés, leur combinaison avec des anti-GD2 pourrait constituer une stratégie de traitement importante du neuroblastome. »
Parmi les autres auteurs du Penn State College of Medicine figurent Longgui Chen, technologue de recherche ; Todd D. Schell, professeur de systèmes cellulaires et biologiques ; Giselle Saulnier Sholler, titulaire de la Chaire Four Diamonds Endowed pour la recherche en oncologie pédiatrique et professeure de pédiatrie ; Vladimir Spiegelman, titulaire de la chaire THON de recherche sur le cancer pédiatrique et professeur de pédiatrie ; et Yoshinori Takahashi, professeur agrégé de pédiatrie et de systèmes cellulaires et biologiques. Xiaoming Liu, qui a mené cette recherche en tant que doctorant en sciences biomédicales à Penn State et a depuis obtenu son diplôme, a également contribué.
