Les scientifiques testent si les cellules nerveuses rétiniennes survivantes, une protéine sensible à la lumière et des lunettes spécialement conçues pourraient offrir une nouvelle façon de traiter les informations visuelles après une grave perte de vision.
Étude : Thérapie optogénétique pour restaurer les aspects de la fonction visuelle. Crédit d’image : Kateryna Kon /Shutterstock
Un récent Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre L’étude a évalué l’innocuité et les résultats préliminaires sur la fonction visuelle de la thérapie optogénétique chez les adultes atteints de rétinite pigmentaire avancée.
Sommaire
Stratégies de thérapie optogénétique pour la rétinite pigmentaire
La rétinite pigmentaire englobe un groupe génétiquement hétérogène de dégénérescences rétiniennes héréditaires, principalement monogéniques, marquées par une perte progressive des photorécepteurs pouvant conduire à une cécité irréversible. Plus de 100 variantes génétiques ont été identifiées comme causes de la maladie, qui touche plus de 1,5 million de personnes dans le monde.
La thérapie d’augmentation génique pour les mutations RPE65 a montré certains avantages cliniques, mais la plupart des cas de rétinite pigmentaire ne disposent pas de traitements approuvés.
La restauration optogénétique de la vision vise à réintroduire la sensibilité à la lumière en délivrant des gènes codant pour des protéines sensibles à la lumière dans les neurones rétiniens survivants, offrant ainsi une stratégie thérapeutique indépendante des mutations.
Une méthode importante implique l’administration intravitréenne d’un vecteur viral adéno-associé (AAV) codant pour ChrimsonR – tdTomato (GS030-Drug Product) sous le promoteur CAG. ChrimsonR est un canal cationique non sélectif activé par la lumière orange (environ 590 nm), tandis que tdTomato améliore la localisation membranaire.
Des études précliniques sur les primates ont démontré un ciblage efficace et une activation lumineuse des cellules ganglionnaires périfovéales, attribués à la pénétration de l’AAV à travers la membrane limitante interne dans la région fovéale.
L’expression de ChrimsonR est complétée par des lunettes de stimulation lumineuse (GS030-MD) équipées d’une caméra qui détecte les changements d’intensité lumineuse et projette des impulsions lumineuses de 595 nm sur la rétine, minimisant ainsi la phototoxicité et la constriction de la pupille tout en favorisant une activation de canal quasi maximale.
Cette approche permet aux cellules nerveuses rétiniennes survivantes de répondre aux impulsions lumineuses des lunettes sans dépendre de photorécepteurs endommagés. Un premier rapport de validation de principe chez l’homme décrit une récupération partielle de la vision chez un participant atteint d’une maladie avancée, qui a également été inclus dans la présente étude.
Évaluation de l’innocuité et des résultats visuels exploratoires du GS030 chez les patients atteints de rétinite pigmentaire
L’étude PIONEER actuelle de phase 1, multicentrique, ouverte et non randomisée, a évalué la sécurité et les effets exploratoires sur la fonction visuelle du GS030, composé d’un vecteur optogénétique intravitréen (AAV2.7m8-CAG-ChrimsonR-tdTomato) et de lunettes stimulant la lumière, chez des adultes atteints de rétinite pigmentaire avancée.
La fonction visuelle a été évaluée à l’aide du seuil de stimulus plein champ (TVF) tests de sensibilité à la lumière ; tâches comportementales impliquant la détection d’objets, la localisation, le toucher et la discrimination par l’orientation des barres ; et EEG enregistrements pour évaluer les réponses corticales.
Les mesures du FST avant et après l’injection ont été comparées à l’aide des lunettes ; des tests comportementaux et EEG ont comparé les performances avec et sans lunettes, avec l’œil non traité bandé.
Une diminution d’au moins 0,6 unité logarithmique, équivalente à une sensibilité à la lumière environ quatre fois supérieure, a été considérée comme une amélioration cliniquement significative du FST. Ce seuil était basé sur des recherches antérieures et n’était pas prédéfini dans le protocole. Les chercheurs ont calculé les gains de précision comportementale et la précision du décodage EEG pour quantifier les améliorations apportées à l’appareil.
Dix participants ont été inscrits dans trois groupes de doses séquentielles (5,0 × 10 ^ 10, 1,5 × 10 ^ 11 et 5,0 × 10 ^ 11 génomes vectoriels par œil), avec un participant supplémentaire dans le groupe à dose la plus élevée. Chacun a reçu une seule injection dans l’œil le plus malvoyant.
Tous les participants présentaient une déficience visuelle profonde dans cet œil, définie comme l’acuité visuelle la mieux corrigée du mouvement de la main, la perception de la lumière ou l’absence de perception de la lumière. Le principal résultat était la sécurité, évaluée par l’incidence et la gravité des événements indésirables oculaires et systémiques, les modifications de la pression intraoculaire, l’imagerie rétinienne et les réponses immunitaires au vecteur et aux protéines.
Sécurité et tolérance
L’étude a porté sur 10 adultes atteints de cécité légale due à une rétinite pigmentaire, âgés en moyenne de 54,8 ans. Les participants ont été divisés en groupes à dose faible, moyenne et élevée.
En novembre 2024, quatre avaient suivi un suivi de 5 ans, quatre autres avaient un suivi de 2 à 4,5 ans et deux s’étaient retirés prématurément (un avant et un après les tests comportementaux).
Tous les participants ont subi des évaluations de sécurité et des tests de sensibilité à la lumière. Au moins huit ont complété chaque test comportemental visuel.
Deux participants n’ont pas terminé tous les tests comportementaux : un s’est retiré plus tôt et un autre a refusé mais a continué les contrôles de sécurité. Personne n’a arrêté le traitement en raison d’événements indésirables.
Neuf participants ont présenté 34 événements indésirables oculaires, pour la plupart légers ou modérés, avec un événement grave mais transitoire impliquant une occlusion de l’artère centrale de la rétine immédiatement après l’injection qui s’est résolue en quelques minutes.
Les événements indésirables systémiques ont totalisé 70, dont six événements graves ; aucun n’a été attribué au vecteur ou à l’injection, tandis que trois événements légers ont été liés aux lunettes.
La pression intraoculaire était généralement normale, avec de brefs pics post-injection chez sept participants. Une inflammation oculaire est survenue chez sept participants, plus souvent à des doses plus élevées, et s’est résolue avec un traitement standard.
Deux participants présentaient une progression de l’opacité du cristallin, mais la plupart avaient un statut de cristallin stable. La structure et l’épaisseur de la rétine étaient inchangées, la pâleur du disque optique était présente dès le départ et les images du fond d’œil restaient stables.
Seuls des changements isolés sont apparus sur l’autofluorescence du fond d’œil, probablement dus à des facteurs techniques.
Un participant à la dose élevée a présenté une réponse immunitaire cellulaire soutenue et cinq ont présenté des titres d’anticorps neutralisants au moins dix fois plus élevés. Vecteur ADN était indétectable dans le sang à partir de trois mois chez neuf participants ; un a eu un échantillon positif à six mois.
Fonction visuelle et résultats comportementaux
Après le traitement, la sensibilité à la lumière s’est améliorée chez sept participants lors des tests avec les lunettes, six d’entre eux ayant réalisé des gains cliniquement significatifs. Trois n’ont montré aucune amélioration ou une aggravation.
Huit participants ont effectué des tests comportementaux visuels avec et sans lunettes. Lors du test sur ordinateur portable, cinq participants ont détecté l’objet avec plus de précision avec des lunettes.
Chez l’ensemble des huit participants, la précision moyenne a augmenté d’environ 22 points de pourcentage pour la détection, 13 pour la localisation et 12 pour le toucher.
Dans le test de la boîte à agrafes, quatre participants ont obtenu de meilleurs résultats en matière de détection, avec des augmentations moyennes de 18, 11 et 9 points pour les tâches respectives chez les huit participants. Cinq se sont améliorés au test d’orientation des barres, avec une augmentation moyenne de 15 points de pourcentage.
Quatre participants ont présenté des améliorations comportementales constantes et ont été considérés comme des répondeurs, en utilisant une définition développée lors des analyses exploratoires plutôt que prédéfinie dans le protocole.
Leurs gains de détection dans les ordinateurs portables étaient cohérents lors d’évaluations répétées s’étendant sur environ 1 à 1,5 ans. Trois de ces intervenants ont également signalé des sensations visuelles de type vibration avec les lunettes.
Les répondeurs ont suivi en moyenne plus de séances de formation que les non-répondants. Une plus grande exposition à l’entraînement était associée à des performances comportementales plus précises, mais cela n’a pas permis d’établir un lien de causalité.
Les associations avec la dose de vecteur et l’acuité visuelle de base étaient faibles ou absentes. Les gains de précision comportementale étaient modérément corrélés aux changements d’acuité visuelle, tandis que l’association avec les changements de sensibilité à la lumière était imprécise et compatible avec l’absence de corrélation.
Les enregistrements EEG chez cinq participants sélectionnés, dont quatre répondeurs comportementaux, ont montré une précision de décodage moyenne plus élevée avec des lunettes lors des tests yeux ouverts, ce qui est cohérent avec les signaux visuels atteignant le cortex plutôt qu’avec l’efficacité du traitement.
La précision du décodage EEG était également corrélée à une détection et une localisation plus précises des objets, mais ces analyses incluaient très peu de participants.
Conclusions
La thérapie génique a été généralement tolérée dans cette petite étude de phase 1, la plupart des événements indésirables oculaires étant légers ou modérés, mais une occlusion grave et transitoire de l’artère rétinienne.
Sept participants ont montré une sensibilité à la lumière améliorée, et quatre sur huit ayant effectué des évaluations comportementales ont démontré des gains modestes en matière de détection d’objets ou de discrimination lors de l’utilisation des lunettes. Ces améliorations n’ont pas restauré la vision détaillée ou la vision des couleurs.
Les résultats de l’EEG étaient cohérents avec les signaux visuels atteignant le cerveau, mais l’échantillon sélectionné et les estimations imprécises limitent l’interprétation.
L’exposition à l’entraînement était associée à de meilleures performances comportementales, mais le lien de causalité n’a pas été établi. Des études contrôlées plus vastes sont nécessaires pour établir l’efficacité et évaluer la sécurité à long terme.
