Que peuvent révéler les produits chimiques circulant dans votre sang sur votre vieillissement ? Les scientifiques ont examiné les schémas métaboliques sur 96 ans de vie pour étudier leur relation avec la santé et la longévité.
Étude : Les horloges métaboliques du vieillissement et de la mortalité basées sur l’apprentissage d’ensemble identifient le risque systémique de vieillissement tout au long de la vie humaine chez 18 476 individus. Crédit d’image : luchschenF /Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Médecine translationnelle scientifiqueles chercheurs ont développé deux mesures du vieillissement métabolomique pour examiner les relations entre les maladies chroniques et le risque de mortalité à l’aide de données métaboliques provenant de plus de 18 000 individus âgés de 1 à 96 ans. Les résultats mettent en évidence le potentiel du profilage métabolomique plasmatique pour une future évaluation des risques au niveau de la population et une meilleure stratification des risques.
Avec l’âge, les fonctions physiologiques commencent progressivement à décliner. Un âge biologique plus élevé a également été associé à un risque accru de maladies chroniques et de mortalité. Pourtant, les signatures métabolomiques tout au long de la vie ne sont pas claires. Comprendre les changements métabolomiques associés au vieillissement pourrait éclairer le développement thérapeutique et les interventions ciblées pour prévenir la détérioration physiologique liée à l’âge.
À propos de l’étude
Dans la présente étude menée dans six centres à Shanghai, en Chine, les chercheurs ont analysé des échantillons de plasma provenant de 18 476 participants de la cohorte Pudong de Shanghai âgés de 12 mois à 96 ans à l’aide de la spectrométrie de masse à désorption/ionisation laser nano-assistée (LDI-MS).
L’étude a d’abord inclus 5 252 personnes en bonne santé, âgées en moyenne de 55 ans, pour développer le modèle d’âge métabolomique. Les chercheurs ont ensuite testé le modèle dans un groupe de validation en bonne santé de 5 456 participants et l’ont examiné dans une cohorte de 7 768 participants, âgés en moyenne de 55 et 68 ans, respectivement.
Des questionnaires standardisés ont capturé le régime alimentaire, le mode de vie, le sommeil, la santé mentale et les antécédents médicaux familiaux des participants lorsque ces données étaient disponibles. Des évaluations de référence ont été menées en 2019, le statut des maladies chroniques a été réévalué en 2023 et la mortalité a été suivie jusqu’en janvier 2025.
En 2023, 3 745 participants de la cohorte saine et 4 658 participants de la cohorte malade ont répondu à des enquêtes répétées et mis à jour les évaluations des maladies chroniques. Parmi eux, 1 500 ont subi un profilage métabolomique plasmatique répété.
Dans la cohorte saine, l’équipe a estimé l’âge métabolomique à l’aide d’un modèle d’ensemble multi-algorithmes empilables et a calculé l’accélération de l’âge métabolomique (mAA), qui indique dans quelle mesure l’âge métabolomique diffère de l’âge réel d’une personne.
Pour les participants souffrant de problèmes de santé existants, les chercheurs ont utilisé des modèles de régression de Cox pour développer une métrique d’écart d’âge qui mesurait dans quelle mesure le risque de mortalité basé sur les métabolites différait de ce à quoi on pourrait s’attendre pour l’âge d’une personne.
L’analyse de l’enrichissement des voies a identifié les voies biologiques associées au vieillissement. La sélection des fonctionnalités combinait une forêt aléatoire, des informations mutuelles et LASSO régression pour identifier les métabolites associés au vieillissement. Des analyses statistiques supplémentaires ont réduit les biais de prédiction et évalué les modèles spécifiques au sexe.
L’équipe a testé l’approche d’ensemble en la recyclant sur UK Biobank (UKB) protéomique, Enquête nationale sur les examens de santé et de nutrition (NHANÈS) biomarqueurs physiologiques et données sur le microbiome intestinal humain.
Résultats
Un panel de 56 métabolites liés à l’âge a conservé la plupart des informations prédictives de l’âge fournies par les 232 caractéristiques des métabolites. Des valeurs plus élevées de mAA étaient liées à plusieurs facteurs liés au mode de vie, à l’environnement et aux antécédents familiaux, notamment le tabagisme actif, l’exposition à la fumée secondaire, l’utilisation de teintures capillaires, les antécédents de travail posté et les antécédents parentaux de maladie cardiovasculaire prématurée. Un mAA plus élevé est resté associé à un risque de mortalité plus élevé après avoir pris en compte les mesures de santé établies.
Un mAA plus élevé était associé à une plus grande consommation d’abats, de sucre, de viande transformée, de fruits de mer et d’aliments frits, tandis que les céréales mélangées et l’exercice étaient liés à des valeurs plus faibles. Des analyses répétées ont associé une activité physique accrue et une consommation réduite d’aliments frits à des changements plus favorables du mAA.
Par ailleurs, parmi les participants souffrant d’hypertension existante, ceux qui ont atteint une tension artérielle inférieure à 140/90 mmHg d’ici 2023 ont montré des changements plus favorables dans la mesure de l’écart d’âge lié à la mortalité que ceux souffrant d’hypertension non contrôlée. Ces résultats d’observation ne permettent pas d’établir si les aliments individuels ou les changements de mode de vie affectent directement le vieillissement biologique.
Les participants présentant un mAA accéléré étaient plus susceptibles de développer des maladies chroniques telles que le diabète, l’hypertension et la stéatose hépatique, et présentaient un risque plus élevé de décès, quelle qu’en soit la cause. Les chercheurs ont également découvert que l’écart d’âge était associé à l’état de santé général, à la présence de maladies affectant plusieurs systèmes corporels et au fardeau de plusieurs affections, ce qui suggère que cela pourrait offrir un moyen pratique d’évaluer les risques pour la santé d’une population à l’autre.
Les deux mesures ont également amélioré la capacité de distinguer les individus présentant un risque de mortalité plus élevé ou plus faible au-delà des évaluations de fragilité, des scores de santé cardiovasculaire et des biomarqueurs sanguins de routine, bien que les améliorations en matière de discrimination des risques aient été modestes.
Les altérations métabolomiques impliquaient des voies biologiques associées au métabolisme de la thréonine, de la sérine, de la glycine, du butanoate, de la cystéine et de la méthionine. Les métabolites positivement liés au vieillissement comprenaient le 3-méthylindole, la créatinine et l’acide sébacique, tandis que la leucine augmentait après la quarantaine et était associée à un plus grand mAA. Pendant ce temps, la L-asparagine, l’acide glycérique et la 4-hydroxyproline, un métabolite lié au collagène, ont démontré des associations négatives avec l’âge.
La sérine et la L-asparagine présentaient des tendances similaires chez les deux sexes, tandis que l’acide glycérique et la L-cystéine présentaient de plus grandes différences entre les sexes et que l’écart d’âge lié à la mortalité était plus élevé chez les hommes que chez les femmes de la cohorte de la maladie.
Parmi les métabolites, le 3-méthylindole présentait l’association positive la plus statistiquement significative avec le risque de mortalité, tandis que la 4-hydroxyproline présentait l’association inverse la plus statistiquement significative. En général, les métabolites liés à un risque de mortalité plus élevé ont également montré des associations avec un indice de masse corporelle plus élevé (IMC), une plus grande fragilité et une moins bonne santé cardiovasculaire.
La prédiction de l’âge était forte lorsque l’approche d’ensemble était recyclée sur les données NHANES et UKB, mais modérée pour les données sur le microbiome intestinal. Ces tests ont évalué l’adaptabilité de l’approche de modélisation, plutôt que de valider indépendamment l’horloge à plasma d’origine.
Chez les participants atteints d’une maladie préexistante, le modèle d’âge métabolomique d’origine correspondait moins étroitement à l’âge chronologique, ce qui soutenait le développement d’une mesure distincte liée à la mortalité. Parmi les participants présentant des comorbidités, l’écart d’âge était systématiquement associé aux biomarqueurs sanguins de routine.
Des taux plus élevés de créatinine, d’acide urique et d’azote uréique étaient liés à des écarts d’âge plus importants, alors que les taux d’hémoglobine, d’hématocrite et d’érythrocytes montraient des associations opposées. Des affections telles que les maladies rénales chroniques, la goutte et les accidents vasculaires cérébraux étaient individuellement associées à un écart d’âge plus élevé, qui augmentait également à mesure que le nombre de maladies existantes augmentait.
Conséquences
Les résultats suggèrent que les horloges métabolomiques pourraient aider à identifier les personnes à risque de maladie chronique et de décès. Si des investigations mécanistiques et des études à grande échelle impliquant diverses populations et des suivis plus longs confirment ces résultats, ces mesures pourraient compléter les horloges épigénomiques et protéomiques. Les horloges épigénomiques suivent l’âge avec précision mais peuvent être moins sensibles aux changements physiologiques actuels, tandis que les horloges protéomiques fournissent des informations au niveau des organes mais peuvent nécessiter des analyses complexes.
Le profilage métabolomique plasmatique rapide peut offrir une approche plus simple de l’analyse d’une grande cohorte. Étant donné que les métabolites reflètent une activité biochimique en cours, leur examen parallèlement aux expositions environnementales, aux variations génétiques et aux changements pathologiques pourrait fournir une image plus complète de la santé, à condition que les études futures établissent des liens de causalité.
La population étudiée à prédominance chinoise, l’échantillonnage répété limité et la nécessité d’une validation indépendante de la prévision de la mortalité limitent l’application clinique immédiate. L’identification des métabolites et les voies proposées nécessitent également une confirmation expérimentale supplémentaire. Les chercheurs n’ont pas ajusté les associations exploratoires de métabolites pour des comparaisons multiples.
