Nos cellules transforment les instructions génétiques en protéines avec une grande précision. Les ARN de transfert, ou ARNt, sont essentiels à la traduction de ces informations. Ces petites molécules lisent le code génétique trois lettres à la fois et amènent les éléments constitutifs correspondants des protéines, les acides aminés, à la machinerie de fabrication des protéines de la cellule, le ribosome.
Chaque cellule contient des millions d’ARNt, mais seuls certains d’entre eux travaillent dans le ribosome. Jusqu’à présent, les scientifiques les ont étudiés en mesurant simultanément tous les ARNt d’une cellule, en supposant que cela donne une image juste de ceux qui font réellement le travail.
Dans une nouvelle étude en Méthodes naturellesdes chercheurs du Centre de Régulation Génomique (CRG) de Barcelone décrivent une technique qui s’intéresse uniquement aux ARNt des ribosomes occupés à fabriquer des protéines. Cela montre que les ARNt à l’œuvre peuvent différer du stock global de la cellule, en particulier lorsque les cellules sont soumises à un stress, une différence que les techniques standards ne parviennent pas à détecter.
« Le domaine a largement supposé que le séquençage de tous les ARNt d’une cellule donnait une bonne image de ceux qui travaillent à la production de protéines. Nos travaux montrent que ce n’est pas nécessairement le cas, en particulier en cas de stress », a déclaré le Dr Mie Monti, premier auteur de l’étude.
Lorsque les cellules étaient privées de leucine, l’un des éléments constitutifs des protéines, l’équipe a vu les ARNt s’accumuler sur le ribosome, alors que l’on s’attendait à ce que les ARNt disparaissent complètement.
Les résultats suggèrent que certains changements à l’intérieur des cellules sont peut-être passés inaperçus. Les cellules cancéreuses, par exemple, sont connues pour utiliser les ARNt différemment des cellules saines, mais le Dr Monti affirme que cela n’a été étudié qu’en comptant chaque ARNt dans la cellule.
Les cellules humaines portent également plusieurs versions de nombreux ARNt. Prenant l’exemple des infections virales, le Dr Monti affirme que la nouvelle approche pourrait montrer exactement sur quelle molécule d’ARNt repose un virus. En principe, cela pourrait indiquer de nouvelles façons de bloquer une infection.
La plus grande implication de l’étude est qu’elle pourrait accélérer le développement d’un nouveau type de médicament pour les maladies génétiques.
Environ une erreur génétique sur dix connue pour causer une maladie héréditaire est une faute de frappe qui indique à la cellule d’arrêter de produire une protéine trop tôt. Des ARNt spécialement conçus peuvent lire au-delà du faux panneau d’arrêt et restaurer la totalité des protéines sans modifier l’ADN d’un patient.
Des médicaments expérimentaux à base d’ARNt ont déjà restauré les protéines manquantes dans des cellules et des souris dans des études sur la mucoviscidose et la dystrophie musculaire de Duchenne, et l’un d’entre eux a été autorisé cette année pour son premier essai chez l’homme. Étant donné que la même faute de frappe peut apparaître dans de nombreux gènes différents, un seul médicament à base d’ARNt pourrait en théorie traiter de nombreuses affections non liées.
« Un seul médicament à base d’ARNt pourrait, en principe, être utilisé pour traiter plusieurs maladies rares non liées. Cela serait transformateur pour les patients atteints de maladies rares, car ces groupes sont par ailleurs trop fragmentés pour le développement de médicaments conventionnels », explique Eva Novoa, professeure de recherche à l’ICREA, qui a dirigé l’étude.
La méthode pourrait également aider ceux qui conçoivent de tels médicaments. « Une chose est de concevoir un ARNt qui fonctionne dans un tube à essai. Une autre est de savoir qu’il ira réellement au ribosome en quantité suffisante pour être utilisé par la cellule », explique le Dr Monti.
Les auteurs de l’étude s’attendent à ce que leur nouvelle méthode, appelée tRIBO-seq, devienne un outil de routine pour trouver les médicaments candidats les plus prometteurs. L’équipe l’a co-développé avec la société italienne IMMAGINA Biotechnology.
La méthode fonctionne en pêchant les ribosomes qui sont occupés à fabriquer des protéines dans une cellule. Les ARNt à l’intérieur sont ensuite lus un par un, indiquant lesquels sont utilisés, quelles étiquettes chimiques ils portent et si certaines sont endommagées, le tout au cours d’une seule expérience.
Les méthodes conventionnelles nécessitent environ une semaine de croissance de cellules et nécessitent un équipement spécialisé. La méthode du CRG nécessite une seule boîte de cellules et environ une journée et demie.
