Des chercheurs de l’Université McGill ont identifié une nouvelle voie cellulaire qui limite la croissance et la propagation des tumeurs cérébrales en contrôlant le recyclage des protéines des récepteurs de surface cellulaire. L’étude, qui sera publiée le 14 janvier dans le Journal de biologie cellulaire (JCB), suggère que la voie, qui implique une protéine appelée Rab35, est défectueuse chez de nombreux patients atteints de glioblastome et que la restauration de l’activité de Rab35 pourrait être une nouvelle stratégie thérapeutique pour cette forme mortelle de cancer du cerveau.
Le glioblastome est le type de cancer du cerveau le plus agressif, et comme il est en grande partie incurable, le patient moyen meurt dans les 14 mois suivant le diagnostic.
Comme dans d’autres cancers, la prolifération et la propagation des cellules de glioblastome dépendent de diverses protéines réceptrices à l’extérieur de la cellule. Les niveaux de ces protéines réceptrices sont contrôlés par des voies de transport cellulaires qui internalisent les récepteurs puis les dégradent ou les renvoient à la surface cellulaire.
Dans les cellules normales et saines, ces voies de transport sont régulées par une classe de protéines appelées petites GTPases.
Nous avons précédemment démontré que les niveaux d’une petite GTPase appelée Rab35 sont diminués dans les glioblastomes humains. « » Nous avons donc cherché à étudier le rôle de Rab35 dans la progression du glioblastome. «
Peter S. McPherson, directeur du Groupe de recherche sur les maladies neurodégénératives, Le Neuro (Institut-Hôpital neurologique de Montréal), Université McGill
McPherson et ses collègues ont constaté que la réduction des niveaux de Rab35 augmentait la croissance et la propagation des tumeurs cérébrales chez les souris, raccourcissant ainsi la durée de vie des animaux. En revanche, l’élévation des taux de Rab35 a réduit la croissance tumorale et prolongé la survie des animaux.
Les chercheurs ont découvert que Rab35 est activé par une voie impliquant une autre petite GTPase appelée Arf5. Ensemble, Arf5 et Rab35 semblent contrôler le transport de divers récepteurs de surface cellulaire, limitant ainsi la capacité des cellules à migrer et envahir à travers les tissus, et limitant la capacité des cellules à l’origine de tumeurs cérébrales à se répliquer.
L’un des récepteurs de surface cellulaire contrôlés par cette voie est le récepteur du facteur de croissance épidermique de la protéine de signalisation (EGFR). Dans les cellules de glioblastome dépourvues de Rab35, l’EGFR est de plus en plus recyclé à la surface cellulaire au lieu d’être dégradé, ce qui améliore l’activité de signalisation du récepteur.
L’inhibition de l’EGFR par l’erlotinib, un médicament anticancéreux, a réduit la production d’une protéine appelée SPOCD1, connue pour favoriser la prolifération et / ou la métastase de plusieurs cancers.
McPherson et ses collègues suggèrent que la restauration de l’activité de Rab35 pourrait limiter le développement de glioblastomes en modifiant la dégradation et le recyclage de plusieurs récepteurs de surface cellulaire, y compris l’EGFR.
«Les GTPases de Rab sont en train de devenir un nouvel ensemble important de cibles médicamenteuses dans le cancer», déclare McPherson. «Notre étude révèle un lien sans précédent entre les protéines de Rab et Arf et identifie de nouveaux locus d’intervention thérapeutique dans le glioblastome.
La source:
Référence du journal:
Kulasekaran, G., et al. (2020) Une cascade Arf / Rab contrôle la croissance et le caractère invasif du glioblastome. Journal de biologie cellulaire. est ce que je.
