La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a été associée à des complications neurologiques à court et à long terme, notamment un accident vasculaire cérébral, un brouillard cérébral et une fatigue persistante.
Une nouvelle étude conclut que les effets du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) sur le système nerveux central sont dus à la lésion endothéliale et à l’inflammation que cela produit dans le cerveau.
Une version pré-imprimée de l’étude est disponible sur le medRxiv* serveur, tandis que l’article est soumis à un examen par les pairs.
Sommaire
Objectifs de l’étude
Depuis le début de la pandémie, il est devenu clair que les hommes sont souvent plus touchés par le COVID-19, avec une probabilité plus élevée de maladie grave et un plus grand risque de décès.
L’étude actuelle s’est concentrée sur l’évaluation des marqueurs de lésions cérébrales (BIM) dans les 48 heures suivant l’hospitalisation et trois mois plus tard.
Les BIM sont reconnus comme étant des indicateurs valables de lésions des cellules nerveuses et des astrocytes, dans l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), la septicémie et l’arrêt cardiaque. L’étude actuelle s’est concentrée sur six, à savoir la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP), l’énolase spécifique des neurones (NSE), le S100B, l’ubiquitine carboxyl-hydrolase isozyme L1 (UCHL1), le Syndécan-1 et la protéine 2 associée aux microtubules (MAP 2) ).
Les scientifiques ont également examiné les niveaux de deux marqueurs de lésion endothéliale (Intercellular Adhesion Molecule 1, ICAM-1 et Vascular Cell Adhesion Molecule 1, VCAM-1) et d’inflammation, sous forme de cytokines ou de chimiokines.
Celles-ci ont été mesurées chez des patients hospitalisés et chez des témoins dans un seul hôpital de Houston, Texas, États-Unis. Aucun d’entre eux n’avait de maladie chronique pulmonaire, cardiaque, neurologique ou psychiatrique, de cancer ou de maladie invalidante.
Augmentation des marqueurs des lésions endothéliales et cérébrales
Les chercheurs ont découvert que dans les 48 heures suivant l’hospitalisation, c’est-à-dire pendant la phase aiguë, les patients présentaient des marqueurs plus élevés de lésions cérébrales comme MAP2 et NSE que les témoins. Les niveaux moyens ont montré une augmentation de 60% à 145%, selon le marqueur individuel, par rapport aux témoins.
Parmi ces marqueurs, MAP2 est un signe de lésion dendritique et était élevé à la fois à des moments aigus et chroniques. Il a déjà été démontré qu’il était élevé après un traumatisme crânien et prédit des résultats à long terme.
NSE se trouve dans les cellules nerveuses et indique des dommages. Le S100B se trouve dans les astrocytes et est élevé dans les lésions cérébrales traumatiques et les accidents vasculaires cérébraux. Ainsi, cette combinaison de BIM montre une combinaison de cellules nerveuses et de lésions astrocytaires dans COVID-19, pire chez les hommes que chez les femmes.
Cependant, tous les marqueurs étaient revenus à la normale trois mois après l’hospitalisation.
Les marqueurs de lésion endothéliale étaient également plus élevés avec une infection aiguë, les niveaux moyens étant deux et trois fois plus élevés que chez les témoins, pour ICAM1 et VCAM1, respectivement. Celles-ci n’ont pas été évaluées à trois mois.
Le marqueur endothélial ICAM1 est libéré en réponse à IL-1b et TNFa. Les effets sont une adhérence accrue des leucocytes, ce qui réduit l’intégrité de la barrière et favorise la fuite des vaisseaux sanguins.
Les cytokines et les chimiokines étaient également beaucoup plus élevées, dans certains cas, dans les infections aiguës, mais d’autres ont montré une diminution. Sur 38 chimiokines et cytokines évaluées, sept étaient élevées, tandis que deux étaient faibles. Encore une fois, ceux-ci sont revenus à des niveaux normaux à trois mois.
Le TNFα est un puissant médiateur inflammatoire. Son élévation dans ce contexte indique que la lésion vasculaire est probablement d’origine inflammatoire et non due à une lésion virale.
Lésion cérébrale due à une inflammation et à une lésion endothéliale
Les chercheurs ont réalisé des analyses bioinformatiques pour mettre en évidence d’éventuelles associations entre les marqueurs. Cela a montré que les BIM étaient fortement positifs dans leur association avec des cytokines / chimiokines élevées ou réduites.
La cytokine pro-inflammatoire interleukine-6 (IL-6) avait tendance à être plus élevée chez les hommes atteints de COVID-19. Les personnes ayant des niveaux d’IL-6 plus élevés avaient également des titres plus élevés d’autres cytokines et BIM.
Plusieurs autres cytokines et chimiokines, dont l’IL10 et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα), étaient également associées à des lésions cérébrales. Ainsi, il semble que ces molécules de signalisation entraînent des lésions cérébrales inflammatoires.
En d’autres termes, la lésion cérébrale dans le COVID-19 aigu est induite par une inflammation systémique.
Lorsqu’ils ont été analysés par gravité de la maladie, les BIM n’ont montré aucune distinction, mais les patients sévères atteints de COVID-19 ont montré des niveaux plus élevés de sICAM1, un marqueur de lésion endothéliale, et de quelques cytokines (SCD40L et IL1RA).
Une plus grande inflammation liée à de pires résultats
Les chercheurs ont découvert que la chimiokine MIP1b (mais pas de BIM ou d’EIM) indiquait une plus grande probabilité de résultats indésirables, c’est-à-dire l’état fonctionnel du patient à la sortie.
Marqueurs surélevés chez les hommes
Parmi les BIM, le NSE était le seul à être élevé chez les hommes par rapport aux femmes. Quatre cytokines / chimiokines étaient également élevées – IL10, IL15, IL8 et MIP1a, tandis que quatre étaient presque à la limite de la signification.
Dans l’ensemble, les hommes étaient plus susceptibles de montrer des relations solides entre les niveaux de divers BIM, EIM et cytokines. Le modèle de corrélation était différent chez les hommes par rapport aux femmes.
Par exemple, les cytokines étaient corrélées aux BIM de manière plus approfondie chez les hommes, indiquant que les lésions cérébrales inflammatoires étaient plus prononcées chez ce sexe. Les lésions endothéliales semblaient également plus prononcées chez les hommes et montraient une plus grande corrélation avec les cytokines et les BIM.
Quelles sont les implications?
Les résultats ont montré que le COVID-19 aigu est lié à des marqueurs de lésion cérébrale, et ceux-ci reviennent à la normale au bout de trois mois. Cela s’accompagne de signes de lésion endothéliale, qui montrent de fortes associations positives avec les EIM et plusieurs cytokines inflammatoires.
Cependant, les hommes semblaient souffrir de lésions cérébrales pires que les femmes atteintes d’infection aiguë, ce qui indique qu’ils sont biologiquement sensibles à l’inflammation induite par le COVID-19, aux lésions endothéliales et aux lésions cérébrales.
Les BIM élevés suggèrent qu’il y a une implication du SNC dans le COVID-19 aigu et les ramifications cliniques doivent être étudiées de toute urgence. «
Des recherches antérieures ont montré que la barrière hémato-encéphalique est endommagée par le COVID-19 et que la protéine de pointe virale peut pénétrer dans le SNC par cette voie. Cette blessure est due à des lésions endothéliales. De tels dommages ont été documentés par une étude des National Institutes of Health (NIH).
Ces dommages peuvent avoir été causés par une lésion virale directe, ou en raison de l’inflammation, ou peut-être les deux. Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour comprendre le mécanisme de ces dommages.
Il n’y avait pas de différences évidentes entre les niveaux de ces marqueurs selon les degrés de gravité. Cela pourrait être dû au fait que les échantillons de phase aiguë ont tous été prélevés au même moment (dans les 48 heures suivant l’admission). À ce stade, il est peu probable que des différences significatives se soient manifestées.
Bien que le COVID long ait été largement rapporté, l’étude actuelle n’a pas montré d’élévation des BIM, des EIM ou des cytokines, sauf dans le cas de MIP1a, trois mois après l’hospitalisation. Cela indique que les blessures inflammatoires ne sont pas en cours, même si elles peuvent laisser des séquelles à long terme sur les survivants.
Les hommes semblent développer une réponse inflammatoire plus forte au COVID-19 et avoir des lésions endothéliales plus graves en conséquence. Ce fait doit être gardé à l’esprit lors du traitement des patients masculins COVID-19, même si les raisons exactes de cette différence par rapport aux femmes atteintes de la même maladie ne sont pas encore claires.
Les chercheurs concluent:
Des études supplémentaires sont nécessaires pour clarifier les mécanismes exacts de la manière dont le COVID-19 induit l’inflammation et les lésions cérébrales, les différences spécifiques au sexe et si ces augmentations précoces des marqueurs de blessures sont associées à des résultats neurologiques à long terme. «
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
