Une récente étude tour de force menée par des chercheurs du Royaume-Uni révèle des variantes de l’enzyme humaine de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) qui peuvent améliorer ou diminuer la liaison du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) – y compris deux variantes avec des distributions de population distinctes montrant une affinité accrue pour la glycoprotéine de pointe virale. Ce document de recherche est actuellement disponible sur bioRxiv* serveur de préimpression, tandis que l’article est soumis à un examen par les pairs.
Depuis le début de la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), causée par le SRAS-CoV-2, l’une des questions les plus pertinentes était de savoir pourquoi il existe un éventail si diversifié de maladies. Plus précisément, outre l’âge avancé et la présence de comorbidités, il n’était pas clair si une composante génétique pouvait également jouer un rôle dans la prédisposition des individus à un pronostic sombre.
Et bien que différentes études d’association génétique aient déjà identifié plusieurs loci impliqués dans le risque de COVID-19, de nouvelles étapes vers l’élucidation des facteurs génétiques de la susceptibilité au COVID-19 pourraient avoir des implications importantes non seulement pour la prise de décision clinique mais aussi pour la dynamique épidémique.
Sommaire
L’importance des mutations faux-sens
Il a été précédemment montré que les variantes faux-sens observées dans les interfaces d’interaction protéine-protéine pouvaient donner lieu à des caractéristiques de liaison altérées et affecter la sensibilité dans le contexte des interactions virus-hôte. Cette découverte implique le potentiel des variantes faux-sens de l’ACE2 à influencer une étape clé de l’infection par le SRAS-CoV-2, qui est un événement de liaison au récepteur.
Les mutations faux-sens surviennent essentiellement lorsqu’il y a un changement d’une seule paire de bases, entraînant différents acides aminés dans la protéine, présentant d’autres effets en aval. Un nouvel algorithme de prédiction informatique, mCSM-PPI2, a été récemment développé pour prédire les effets des mutations faux-sens sur l’affinité de liaison d’interaction.
Ceci a été utilisé par le professeur Geoffrey J. Barton et le Dr Stuart A. MacGowan de la Division de biologie computationnelle, School of Life Sciences de l’Université de Dundee, qui ont appliqué l’algorithme susmentionné pour évaluer les effets de la variabilité génétique des récepteurs cellulaires sur la liaison de la glycoprotéine de pointe du SRAS-CoV-2 et a révélé des variantes spécifiques de l’ACE2.
Maintenant, un groupe de recherche plus vaste du Royaume-Uni (également dirigé par le chercheur scientifique principal en bioinformatique, le Dr Stuart A. MacGowan) est allé plus loin et visait à évaluer les affinités de liaison de 10 variantes ACE2 avec le domaine de liaison au récepteur (RBD) du SRAS. -Glycoprotéine de pointe CoV-2.
Détermination de l’affinité de liaison des variants ACE2 avec le SARS-CoV-2 Spike. À gauche : ACE2 (vert) en complexe avec le complexe Spike RBD (tan) de l’assemblage biologique 1 dérivé de PDB ID : 6vw111. Les positions qui ont été mutées dans ce travail sont surlignées en magenta. Droite. L’interface ACE2 Spike. Figure générée avec Jalview et UCSF Chimera.
Explorer la base de données d’agrégation du génome
En bref, les chercheurs ont sélectionné des variantes basées sur les prédictions d’affinité et la prévalence dans la base de données d’agrégation du génome (gnomAD), qui est une bibliothèque de données de séquençage de l’exome et du génome provenant d’une myriade de projets de séquençage à grande échelle. Leurs affinités pour la RBD de la glycoprotéine de pointe ont été mesurées par résonance plasmonique de surface (SPR).
Parmi les 241 variantes faux-sens de l’ACE2 signalées dans gnomAD, neuf mutants (sur dix) ont été sélectionnés sur la base des prédictions informatiques précédentes des auteurs et de leur prévalence signalée, tandis que le dixième mutant était censé améliorer la liaison aux glycoprotéines de pointe plus que toute autre mutation possible à la interface.
Une telle approche a été poursuivie pour obtenir un meilleur aperçu de l’effet des variantes ACE2 sur la liaison de la glycoprotéine de pointe du SRAS-CoV-2 et révéler des variantes supplémentaires qui peuvent améliorer ce processus. De plus, les données SPR ont permis aux chercheurs de recalibrer les prédictions précédentes de mCSM-PPI2 et de produire des estimations beaucoup plus précises de l’effet des variantes d’interface.
La structure du variant faux-sens ACE2 (vert) gnomAD24 p.Ser19Pro améliore l’affinité de liaison de Spike (bleu clair). A. L’environnement d’ACE2 Ser19 de PDB ID : 6vw111. B. Modèle de ACE2 p.Ser19Pro en complexe avec Spike. La structure mutante a été modélisée sur 6vw1 avec mCSM-PPI13.
Variantes pouvant améliorer ou réduire la liaison
Cette étude a trouvé des variantes de l’ACE2 qui pourraient améliorer ou réduire la liaison, y compris deux variantes avec des distributions de population distinctes qui ont amélioré l’affinité pour la glycoprotéine de pointe. Les activateurs et, par conséquent, les facteurs de risque possibles pour COVID-19 étaient ACE2 p.Ser19Pro (prédominant dans la cohorte africaine gnomAD) et p.Lys26Arg (omniprésent dans la cohorte juive ashkénaze).
D’autre part, trois variantes rares de l’ACE2 qui inhibaient ou abolissaient fermement la liaison aux glycoprotéines de pointe étaient ACE2 p.Glu37Lys, p.Gly352Val et p.Asp355Asn. Par conséquent, la présence de ces variants peut conférer une résistance à l’infection par le SARS-CoV-2.
Bien que ACE2 p.Glu37Lys et p.Asp355Asn aient déjà été prédits comme inhibiteurs de la liaison des pointes avant et potentiellement protecteurs contre COVID-19, deux variantes rares supplémentaires ont également été identifiées dans cette étude. Cela inclut p.Gly326Glu, qui était auparavant prédit à tort comme un activateur de liaison.
Diagnostic prédictif et évaluation des risques pour la population
L’identification de variantes génétiques spécifiques susceptibles d’influencer la gravité et l’évolution du COVID-19 offre une opportunité unique d’approches diagnostiques prédictives, d’intervention dans les premiers stades de la maladie et de modalités de traitement personnalisées, mais aussi pour l’évaluation des risques pour la population.
« Un point clé dans ces évaluations de la charge est la prise en compte séparée des variantes censées inhiber et améliorer l’affinité des pointes, car elles peuvent avoir des phénotypes distincts », déclarent les auteurs de cet article bioRxiv papier.
« Dans l’ensemble, on s’attend toujours à ce que p.Ser19Pro et p.Lys26Arg aient les effets les plus répandus, la prévalence conjointe des variantes d’affinité rares étant nettement inférieure, mais dans tous les cas, la possibilité d’une prévalence plus élevée dans les populations locales ou sous-représentées demeure et le la pénétrance de chaque variante sera un facteur clé », ajoutent-ils.
En conclusion, ce travail fournit de nombreuses informations importantes pour d’autres travaux expérimentaux sur la reconnaissance virale des récepteurs ACE2 humains, mais aussi pour comprendre l’évolution de la glycoprotéine de pointe du SRAS-CoV-2 et l’adaptation de l’hôte. Cependant, même l’utilisation clinique et épidémiologique dans le monde réel peut provenir de ces efforts de recherche prédictive méticuleux.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
