Un groupe de recherche comprenant le professeur TAKUMI Toru de l’Université de Kobe (également chercheur invité principal au RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research) et le professeur adjoint TAMADA Kota, tous deux de la division de physiologie de la Graduate School of Medicine, a révélé un gène causal (Necdin, NDN ) chez des souris modèles autistes présentant l’anomalie chromosomique appelée variation du nombre de copies.
Les chercheurs espèrent éclairer le mécanisme moléculaire du gène NDN afin de contribuer à la création de nouvelles stratégies de traitement des troubles du développement, y compris l’autisme.
Ces résultats de recherche ont été publiés dans Communication Nature le 1er juillet 2021.
Sommaire
Points principaux
- Le groupe de recherche a identifié Ndn comme un gène causal de l’autisme en effectuant un dépistage basé sur l’expression synaptique dans un modèle animal de la maladie (souris dup 15q).
- Le gène Ndn régule le développement des synapses au cours du stade de développement.
Fond de recherche
Même si le nombre de patients diagnostiqués autistes (troubles du spectre autistique) a considérablement augmenté, de nombreux aspects de ce trouble du développement ne sont toujours pas bien compris. Ses causes sont divisées en facteurs génétiques et facteurs environnementaux. Au sein de ces facteurs génétiques, des variations particulières du nombre de copies ont été trouvées chez les patients autistes ; par exemple, la duplication du chromosome 15q11-q13. Ces anomalies dans la région 15q11-q13 sont divisées en cas de duplication chromosomique d’origine maternelle et paternelle. Il est entendu que le gène Ube3a entraîne la duplication chromosomique d’origine maternelle. Cependant, on ne sait pas quel gène est vital pour la duplication paternelle.
Ce groupe de recherche a précédemment réussi à développer un modèle murin de duplication 15q11-q13 (souris dup 15q). À l’aide de ce modèle murin, ils ont identifié de nombreuses anomalies dans les cas de duplication chromosomique d’origine paternelle, y compris des comportements de type autistique, et des anomalies dans la formation de la colonne vertébrale dendritique. Cependant, les chercheurs n’ont pas pu identifier quel gène est responsable du comportement semblable à l’autisme, car cette région contient de nombreuses molécules d’ARN non codantes et des gènes qui codent des protéines.
Méthodologie de recherche
Chez les souris dup 15q, il existe un grand nombre de gènes car la duplication s’étend à la région 6Mb. Des recherches antérieures ont montré que les anomalies comportementales n’étaient pas induites par la duplication chromosomique d’origine maternelle, donc environ 2Mb ont été exclus. En ce qui concerne les 4 Mo restants, les chercheurs ont d’abord créé un nouveau modèle de souris à duplication de 1,5 Mo et étudié les anomalies de comportement. D’après les résultats, ils n’ont pas pu identifier d’anomalies comportementales de type autisme chez des souris de duplication de 1,5 Mb. Par conséquent, les chercheurs ont exclu ce 1,5 Mb, leur laissant trois gènes codant pour des protéines comme candidats possibles.
Ensuite, ces trois gènes ont été introduits individuellement dans le cortex cérébral de souris via in utero électroporation. Les chercheurs ont mesuré le taux de renouvellement de la colonne vertébrale (formation et élimination des épines dendritiques sur une période de 2 jours) in vivo à l’aide d’un microscope à deux photons et a découvert que le nombre d’épines augmentait considérablement lorsque le gène Ndn était introduit. De plus, la classification morphologique de ces épines a indiqué que la majorité étaient immatures. Cela révèle que le gène Ndn régule la formation et la maturation des épines dendritiques au cours du stade de développement.
À l’aide de CRISPR-Cas9, les chercheurs ont ensuite retiré la copie du gène Ndn du modèle de souris 15q dup pour générer des souris avec un nombre de copies génomique normalisé pour ce gène (souris 15q dupΔNdn). En utilisant ce modèle, ils ont démontré que les anomalies observées chez les souris dup 15q (taux de rotation anormal de la colonne vertébrale et diminution de l’entrée synaptique inhibitrice) pouvaient être améliorées.
Enfin, les chercheurs ont cherché à savoir si les comportements de type autisme précédemment observés chez les souris dup 15q (notamment une anxiété accrue dans un nouvel environnement, une sociabilité réduite et une persévérance accrue) étaient évidents chez les souris dupΔNdn 15q. Ils ont montré que dans la majorité des résultats des tests comportementaux pour les souris dupΔNdn 15q, les comportements anormaux liés à la sociabilité et à la persévérance étaient améliorés.
De plus amples recherches
Cette étude de recherche a révélé que chez les souris modèles d’autisme dup 15q, le gène NDN ne joue pas seulement un rôle important dans les comportements similaires à l’autisme, mais affecte également des aspects tels que le déséquilibre excitation/inhibition dans la dynamique synaptique et le cortex cérébral. Ensuite, l’équipe de recherche espère clarifier les fonctions du gène NDN. En régulant artificiellement ces fonctions ou en identifiant et en contrôlant leurs facteurs en aval, les chercheurs espèrent comprendre le mécanisme d’apparition des troubles du développement comme l’autisme et développer de nouvelles stratégies de traitement.
