Dans une première divulgation de l'IPN60090, un inhibiteur de petite molécule de l'enzyme métabolique glutaminase (GLS1), des chercheurs de la division Therapeutics Discovery de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center et d'Ipsen Biopharmaceuticals ont rapporté la découverte préclinique et le développement clinique à un stade précoce de ce nouveau médicament. IPN60090, actuellement à l'étude dans un essai de phase I, pourrait être bénéfique pour certains patients atteints de cancers du poumon et de l'ovaire.
Le programme GLS1 de MD Anderson a été lancé et avancé par une équipe de scientifiques de l'Institute for Applied Cancer Science (IACS) et de Translational Research to Advance Therapeutics and Innovation in Oncology (TRACTION), les deux moteurs de Therapeutics Discovery. Le développement du programme se poursuit en collaboration avec Ipsen, qui a autorisé la thérapeutique en 2018.
Les résultats et les informations sur l'essai en cours seront présentés aujourd'hui lors de la réunion annuelle virtuelle I de l'American Association for Cancer Research 2020 par Jeffrey Kovacs, Ph.D., chef de groupe de l'institut avec TRACTION et codirigeant du programme GLS1.
Cet effort est un excellent exemple de notre stratégie au sein de Therapeutics Discovery, en adoptant une approche globale de la médecine personnalisée. Nos données précliniques suggèrent que l'IPN60090 peut être efficace dans des groupes de patients mal desservis qui ont besoin de meilleures options de traitement, et nous attendons avec impatience les résultats de nos essais cliniques en cours. «
Jeffrey Kovacs, Ph.D., chef de groupe chez TRACTION et co-chef du programme GLS1
La dérégulation du métabolisme cellulaire est une caractéristique du développement du cancer, et l'enzyme GLS1 joue un rôle clé dans de nombreux processus métaboliques. Ainsi, il constitue une cible attrayante pour le traitement du cancer, a expliqué Kovacs.
Les scientifiques de la découverte de médicaments de l'IACS ont identifié l'IPN60090 comme un inhibiteur puissant et sélectif du GLS1 adapté aux essais cliniques, et les chercheurs en traduction de TRACTION ont démontré son activité contre des sous-ensembles de modèles précliniques du cancer du poumon et de l'ovaire.
Une analyse plus approfondie a révélé des biomarqueurs de réponse, qui ont été mis à profit pour identifier les patients les plus susceptibles d'en bénéficier. Dans les cancers du poumon, des mutations des gènes KEAP1 et NFE2L2, qui régulent la réponse au stress oxydatif, sensibilisent les cellules au traitement avec IPN60090. De même, une faible expression de la protéine métabolique asparagine synthétase (ASNS) dans les cancers de l'ovaire prédit la réponse à IPN60090 dans les modèles précliniques.
«L'identification de ces biomarqueurs prédictifs putatifs de la réponse est essentielle pour nos efforts cliniques en cours afin de nous assurer que nous sommes en mesure d'offrir aux patients les thérapies les plus pertinentes», a déclaré Timothy A. Yap, MBBS, Ph.D., FRCP, professeur agrégé de recherche Cancer Therapeutics et directeur médical de l'IACS. « Ces groupes de patients en particulier, qui représentent des niches distinctes au sein de ces types de cancer, ont besoin d'options de traitement plus efficaces. »
Par exemple, les patients atteints de cancers du poumon hébergeant des mutations KEAP1 / NRF2 n'ont pas bénéficié d'un traitement avec des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire et ont globalement de moins bons résultats, a expliqué Yap, qui dirige l'essai clinique IPN60090 chez MD Anderson.
L'IPN60090 est actuellement à l'étude dans une étude d'escalade de dose et d'expansion de dose de phase I pour des patients atteints de tumeurs solides avancées qui hébergent des mutations KEAP1 / NFE2L2 ou ont de faibles niveaux d'ASNS. L'équipe a développé de nouveaux tests certifiés CLIA pour identifier les patients susceptibles d'en bénéficier et surveiller l'efficacité du médicament. Les données initiales de l'essai clinique indiquent que IPN60090 inhibe efficacement l'activité GLS1 dans les cellules mononucléaires du sang périphérique des patients.
Les futures cohortes d'essais prévoient d'étudier IPN60090 en combinaison avec des inhibiteurs de point de contrôle, une chimiothérapie et des thérapies ciblées identifiés par les chercheurs comme ayant des avantages synergiques potentiels avec l'inhibition de GLS1.
La source:
Université du Texas M. D. Anderson Cancer Center
