Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ont publié une lettre détaillant un cas de coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) chez un patient immunodéprimé qui n’a pas bien répondu au traitement par anticorps monoclonaux. La résistance au traitement provenait d’une mutation d’échappement sur la protéine de pointe connue sous le nom de Q4923R.
La mutation Q4923R a émergé de la pression sélective du traitement par bamlanivimab et etesevimab. Il peut augmenter l’affinité de liaison entre le SARS-CoV-2 et l’ACE2.
Actuellement, Q494R/K est la seule mutation qui provoque une résistance au bamlanivimab et à l’etesevimab. Il confère également une résistance aux anticorps monoclonaux de classe 3 « qui ne chevauchent pas le site de liaison de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) et ont accès à l’épitope du domaine de liaison au récepteur dans les conformations haut et bas ».
Selon les chercheurs, la surveillance génomique des variantes du SRAS-CoV-2 est recommandée pour les patients qui répondent mal aux anticorps monoclonaux de la protéine de pointe. Des recherches supplémentaires sont également nécessaires pour identifier d’autres mutations d’échappement qui pourraient apparaître après le traitement.
La lettre de recherche est publiée dans le journal du CDC Maladies infectieuses émergentes.
Étude de cas d’une infection grave au COVID-19 chez un patient immunodéprimé
Le 12 avril 2021, un homme de 73 ans atteint d’un cholangiocarcinome a été admis dans un hôpital en Italie après avoir développé une septicémie au cours d’un de ses cycles de chimiothérapie. Lors de son admission, un test PCR a été administré où il a été testé négatif pour le SRAS-CoV-2. En conséquence, pour sa septicémie, le patient a reçu des médicaments stéroïdes et antimicrobiens.
Le 24 avril, le patient a été testé positif au SRAS-CoV-2 lors d’un test PCR distinct. Un jour après s’être remis d’une septicémie, le patient a été transféré dans l’aile des coronavirus de l’hôpital, où il s’est qualifié pour l’utilisation d’urgence d’anticorps monoclonaux à protéines de pointe.
Deux jours plus tard, le patient a reçu une perfusion intraveineuse unique de 700 mg de bamlanivimab et 400 mg d’etesevimab. Les tests PCR ultérieurs ont continué à montrer un résultat positif pour le SRAS-CoV-2 avec une charge virale croissante.
Le 30 avril, une tomodensitométrie thoracique a révélé que le patient avait développé une pneumonie interstitielle et la décision a été prise d’administrer une ventilation non invasive. Le traitement par anticorps monoclonal a cessé pendant ce temps.
Le patient est décédé le 14 mai 2021.
Le séquençage génomique révèle une nouvelle mutation d’échappement sur la protéine de pointe SARS-CoV-2
L’équipe a séquencé des échantillons positifs pour le SRAS-CoV-2 du patient décédé. Des échantillons d’un test PCR le 24 avril ont révélé des gènes de pointe liés à la variante Alpha (B.1.1.7). Au moment de la collecte, la variante Alpha représentait 94% des infections à coronavirus en Italie.
Évolution des variantes du SRAS-CoV-2 chez un patient atteint d’une maladie à coronavirus qui a reçu du bamlanivimab et de l’etesivimab, Italie. Ct, seuil de cycle ; SRAS-CoV-2, syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2.
Cependant, des échantillons collectés à partir d’un test PCR le 3 mai ont montré une nouvelle mutation sur la protéine de pointe. Il s’est avéré plus tard qu’il s’agissait de la mutation Q493R. La mutation Q493R est devenue une mutation prédominante dans les infections au SRAS-CoV-2 en Italie le 8 mai.
Des tests supplémentaires ont révélé que la probabilité de contracter une infection à coronavirus avec une mutation Q494R est hautement improbable. La mutation représentait 85 des 1 424 998 séquences génomiques au 8 mai 2021, soit 0,006 %.
La mutation Q493R confère une résistance au traitement par anticorps monoclonaux
La mutation Q493R rend le traitement par anticorps monoclonal moins efficace en perturbant sa liaison à la protéine de pointe.
Le bamlanivimab a besoin des résidus d’acides aminés E484, F490, Q493 et S494 pour se lier au traitement. Q494 est un résidu qui est également critique pour la liaison à l’etesevimab.
Des expériences testant le pouvoir de neutralisation des anticorps monoclonaux contre cette mutation ont montré que Q494R rendait le bamlanivimab moins efficace de plus de 6 666 fois. De plus, le Q494R a rendu l’etesevimab moins efficace de 232 fois.
Les anticorps monoclonaux combinés étaient moins efficaces contre un pseudovirus avec la mutation Q494R de plus de 100 fois.
