Les chercheurs de la faculté de médecine de l’Université du Maryland ont identifié comment plusieurs gènes du SRAS-CoV-2 affectent la gravité de la maladie, ce qui pourrait conduire à de nouvelles façons de développer de futurs vaccins ou de développer de nouveaux traitements. Les gènes contrôlent le système immunitaire de l’hôte, contribuant à la férocité avec laquelle le corps réagit à une infection au COVID-19.
Bien que les gens pensent généralement que la protéine de pointe qui forme la « couronne » structurelle est le facteur déterminant de chaque nouvelle variante de COVID-19, les résultats de la recherche montrent également que les mutations de ces autres gènes « accessoires » jouent également un rôle dans la progression de la maladie. . Pour cette raison, les chercheurs pensent que ces protéines accessoires justifient une étude plus approfondie, car leurs mutations peuvent devenir de plus en plus importantes à mesure que de nouvelles variantes apparaissent.
Leurs conclusions ont été publiées le 30 août 2022 dans PNAS.
La variante BA.4 d’Omicron, qui a circulé plus tôt cette année, a été dépassée par la dernière variante BA.5 du virus qui circule actuellement. Ces deux variantes semblent échapper au système immunitaire en raison de mutations dans la protéine de pointe. En raison de ces mutations de pointe, les chercheurs affirment que les vaccins précédents ne sont pas aussi efficaces pour prévenir la maladie.
Ce qui est intéressant, c’est que les variantes BA.4 et BA.5 ont la même séquence génétique pour la protéine de pointe. Cela signifie que ce sont les autres gènes, les gènes des protéines non-spikes, qui semblent affecter la façon dont le virus se copie et provoque la maladie. Ainsi, les mutations de ces autres gènes accessoires sont ce qui a permis à des variantes comme BA.5 de surpasser les versions antérieures du virus. »
Matthew Frieman, PhD, Professeur de recherche sur les agents pathogènes viraux de la Fondation Alicia et Yaya, Département de microbiologie et d’immunologie, UMSOM
Le virus SARS-CoV-2 possède trois types de gènes – ; ceux impliqués dans la fabrication de plus de copies du virus, ceux qui fabriquent la structure du virus et les gènes accessoires qui ont d’autres fonctions. Pour cette nouvelle étude, les chercheurs ont voulu connaître la fonction des gènes accessoires. Pour ce faire, ils ont recréé des virus dépourvus de chacune des quatre protéines accessoires, puis ont infecté des souris avec ces nouveaux virus ou le virus d’origine. Ensuite, ils ont observé comment chaque virus affectait les souris.
L’équipe de chercheurs du Dr Frieman a découvert que le virus dépourvu du gène ORF3a/b entraînait des infections plus bénignes que le virus SARS-CoV-2 d’origine. Les souris avec cette souche virale ont perdu moins de poids et avaient moins de virus dans leurs poumons que les souris infectées par le virus d’origine. Ces résultats ont indiqué que le gène ORF3a/b joue probablement un rôle dans la fabrication de plus de copies du virus par réplication virale ou dans le blocage de la réponse immunitaire à l’infection. D’autres expériences ont suggéré que l’ORF3a/b a un travail supplémentaire dans le virus en semblant activer le système immunitaire inné du corps, la première ligne de défense lancée par le système immunitaire, signalant qu’un envahisseur étranger doit être vaincu.
En revanche, les chercheurs ont découvert que les souris infectées par un virus dépourvu du gène ORF8 étaient plus malades que les souris atteintes de la souche originale de SARS-CoV-2. Ces souris avaient une inflammation accrue des poumons par rapport au virus SARS-CoV-2 d’origine. Les chercheurs ont déclaré que l’ORF8 semble contrôler la réponse immunitaire dans les poumons.
« En inhibant la réponse immunitaire, l’ORF8 aide le virus à se répliquer davantage dans les poumons, ce qui aggrave l’infection. Une fois retiré, il a permis au système immunitaire de riposter plus durement », a déclaré le Dr Frieman.
Ensuite, les chercheurs ont examiné l’importance de la protéine de pointe pour la gravité de la maladie dans chacune des différentes variantes du SRAS-CoV-2. Ils ont pris le virus d’origine et remplacé le gène de pointe par le gène de pointe de la variante alpha, bêta, gamma ou delta. Ensuite, ils ont infecté des cellules et des souris et ont observé comment chacun de ces virus se répliquait et pénétrait dans des cellules saines. Le virus utilise la protéine de pointe pour faire de l’auto-stop sur les récepteurs ACE2 de l’hôte trouvés à l’extérieur des cellules tapissant les poumons afin de pénétrer à l’intérieur et d’infecter les cellules.
L’équipe du Dr Frieman a découvert que la protéine de pointe détermine la gravité de certaines des variantes, mais pas pour d’autres. La variante gamma était plus faible que les autres variantes dans sa capacité à se répliquer et à infecter. Les chercheurs pensent que les mutations dans les gènes en dehors du « spike », en particulier dans le gène ORF8, semblent jouer un rôle en rendant cette version plus faible que les autres. Bien que la variante gamma ait circulé au Brésil, elle ne s’est pas propagée plus loin dans le monde car elle a été dépassée par des variantes plus fortes.
« Alors que les mutations de pointe sont importantes pour améliorer la liaison des récepteurs et l’entrée dans les cellules, les chercheurs ont également découvert que les mutations dans les protéines accessoires peuvent modifier la présentation clinique de la maladie », a déclaré Mark T. Gladwin, MD., Vice-président pour les affaires médicales à l’Université du Maryland, Baltimore et John Z. et Akiko K. Bowers Distinguished Professor and Dean, UMSOM. « Nous devons en savoir plus sur le rôle des mutations des protéines accessoires dans l’infection au COVID-19, d’autant plus que de nouvelles variantes et sous-variantes continuent d’émerger là où ces autres protéines peuvent jouer un rôle plus important. »
Les chercheurs prévoient de se concentrer sur la dissection d’une plus grande partie de la fonction d’ORF8 dans de futures études.
Parmi les autres auteurs de l’UMSOM figurent l’étudiante diplômée Marisa McGrath, la postdoc Carly Dillen, PhD, la technicienne de recherche Lauren Baracco et la postdoc Louis Taylor, PhD; les autres coauteurs de l’étude provenaient de l’Institut J. Craig Venter.
Ce travail a été soutenu par des subventions de la Fondation Bill et Melinda Gates, de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses (R01AI137365 et R03AI146632) et de l’Institut J. Craig Venter.
