On estime que 6,2 millions d’Américains âgés de 65 ans et plus vivent avec la maladie d’Alzheimer. L’Association nationale Alzheimer prévoit que ce nombre atteindra 13,8 millions d’ici 2060, à moins que des percées médicales ne se développent qui pourraient prévenir, ralentir ou guérir cette maladie débilitante.
Les scientifiques pourraient se rapprocher d’une telle percée grâce à un modèle informatique unique en son genre qui a simulé avec succès un essai clinique évaluant l’efficacité de plusieurs traitements pour la maladie d’Alzheimer (MA).
« Nous appelons cela un essai clinique virtuel, car nous avons utilisé des données réelles et anonymisées sur des patients pour simuler des résultats de santé », a déclaré Wenrui Hao, professeur agrégé de mathématiques à Penn State, qui est l’auteur principal et le chercheur principal de l’étude publiée. dans le numéro de septembre de la revue Biologie computationnelle PLoS. « Ce que nous avons trouvé correspond presque exactement aux résultats d’essais cliniques antérieurs, mais comme nous utilisions une simulation virtuelle, nous avions l’avantage supplémentaire de comparer directement l’efficacité de différents médicaments sur des périodes d’essai plus longues. »
À l’aide de données cliniques et de biomarqueurs, les chercheurs ont construit un modèle causal informatique pour mener des essais virtuels sur l’aducanumab, un traitement approuvé par la FDA, ainsi que sur un autre traitement prometteur en cours d’évaluation, le donanemab. Les deux médicaments font partie des premiers traitements conçus pour agir directement sur ce qui peut causer la maladie, au lieu de simplement traiter les symptômes.
Les chercheurs ont fixé la durée de l’essai pour des périodes à moyen terme (78 semaines) et à long terme (10 ans) avec des régimes à faible dose (6 mg/kg) et à forte dose (10 mg/kg) pour l’aducanumab, et un régime à dose unique (1400 mg) pour le donanemab. Ce sont les mêmes doses utilisées dans les essais sur l’homme pour l’approbation de la FDA.
Leurs résultats ont confirmé ce qui a été trouvé dans les essais cliniques réels. Les deux médicaments ont eu un effet important et soutenu sur l’élimination des plaques de bêta-amyloïde, un peptide présent dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. L’équipe a également constaté que les deux traitements avaient un léger effet sur le ralentissement du déclin cognitif chez les patients, bien que le donanemab ait été légèrement plus efficace que l’aducanumab sur une période simulée de 10 ans.
Avec plus de 10 thérapies anti-amyloïdes en développement, une question importante est de savoir laquelle est la meilleure. Il faut souvent des dizaines de millions de dollars et de nombreuses années pour faire une comparaison directe des médicaments. Notre étude a montré que l’effet de ces deux médicaments anti-amyloïdes sur le ralentissement du déclin cognitif est en fait assez modeste – et s’il est administré tard dans la vie, à peine détectable. »
Dr Jeffrey Petrella, professeur de radiologie et directeur du laboratoire de recherche en imagerie Alzheimer, Duke University
Le Dr Jeffrey Petrella est le collaborateur et co-investigateur principal de l’étude.
Petrella a expliqué que des questions subsistent au sein de la communauté médicale concernant l’efficacité de l’élimination des plaques amyloïdes et si oui ou non le traitement, qui est administré par voie intraveineuse sur une base mensuelle, empêche ou retarde réellement le déclin cognitif.
« Cette incertitude, combinée au taux d’échec de 99 % des essais d’autres classes de traitements de la MA, est enracinée dans une compréhension incomplète des mécanismes complexes entraînant la MA, et de la façon dont la trajectoire de la maladie et la réponse au traitement peuvent varier d’un individu à l’autre, » écrivent les chercheurs. « Il est donc probable que le traitement personnalisé devra jouer un rôle central dans la prise en charge et le conseil futurs des patients atteints de MA. »
Les chercheurs ont également utilisé leur modèle pour développer des plans de traitement personnalisés pour des patients virtuels individuels, en tenant compte des effets secondaires potentiels de la thérapie anti-amyloïde tels que gonflement et saignement du cerveau, maux de tête, étourdissements, nausées, confusion et problèmes de vision. Les résultats de l’équipe montrent que le schéma thérapeutique optimal augmente progressivement la dose jusqu’à ce qu’elle atteigne une dose maximale et continue à un état stable.
« Notre objectif était de minimiser le déclin cognitif tout en minimisant la dose de traitement pour limiter les effets secondaires correspondants », a déclaré Suzanne Lenhart, professeur chancelier de mathématiques à l’Université du Tennessee à Knoxville, qui a collaboré à l’étude. « Notre modèle donnera le niveau de traitement optimal au fil du temps du médicament, mais peut-être plus important encore, il fournira le plan de traitement personnalisé optimal pour chaque patient. »
En utilisant le cadre qu’ils ont développé, les chercheurs vont maintenant chercher à appliquer une modélisation informatique optimale du traitement à d’autres thérapies AD simples et combinées qui sont actuellement en cours d’évaluation et intégrer de nouvelles données d’essais cliniques dans leur modèle dès qu’elles seront disponibles.
Les chercheurs ont reconnu que ces essais virtuels intègrent de nombreuses hypothèses fondées sur des preuves concernant la pathogenèse de la maladie, le mécanisme thérapeutique, les effets secondaires et une foule d’autres facteurs qui pourraient avoir un impact sur les résultats.
« Malgré ces limitations, il s’agit de la première étape vers des essais cliniques sur mesure », a déclaré Petrella. « Nous avons montré que ce type de modèle peut fonctionner. J’envisage qu’il soit utilisé comme un outil de précision pour améliorer les essais cliniques réels, en optimisant les dosages et les combinaisons de médicaments pour les patients individuels. »
Le travail a été soutenu par la National Science Foundation.
