L’objectif des stratégies d’immunothérapie est d’utiliser les cellules du système immunitaire du patient pour détruire les cellules tumorales. La thérapie cellulaire CAR T est une immunothérapie efficace dans le traitement du cancer du sang. Environ 35 000 personnes sont touchées chaque année par un cancer du sang en France, dont 1,24 million de cas dans le monde. En étudiant de près certaines des cellules immunitaires générées au cours de cette thérapie, appelées lymphocytes T CD4, des scientifiques de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, en collaboration avec des cliniciens de l’AP-HP, ont découvert que ces cellules sont capables de neutralisant à distance les cellules tumorales en produisant de l’interféron gamma (IFN-γ). Cette étude suscite de nouveaux espoirs pour les patients atteints d’un cancer du sang ayant une réponse incomplète à la thérapie cellulaire CAR T et pour les cancers sensibles à l’IFN-γ. Les résultats ont été publiés le 29 mai 2023 dans la revue Cancer de la nature.
La thérapie cellulaire CAR T est une immunothérapie qui a donné des résultats remarquables dans le traitement de certains types de leucémies ou de lymphomes. Mais certains patients qui reçoivent ce traitement rechutent parce que leurs cellules tumorales échappent à la thérapie. Une équipe pluridisciplinaire de scientifiques de l’Institut Pasteur et de l’Inserm et de cliniciens de l’AP-HP a cherché à faire la lumière sur le fonctionnement de la thérapie dans le but d’obtenir des réponses encore plus efficaces.
Le principe de la thérapie cellulaire CAR T est d’isoler les cellules T du patient, de les modifier génétiquement pour qu’elles ciblent spécifiquement les cellules tumorales, et de les multiplier avant de les réinjecter massivement au patient. Cette armée de cellules CAR T tueuses est composée de cellules T CD4 et de cellules T CD8 dans des proportions variables d’un patient à l’autre. Bien que nous sachions que les lymphocytes T tueurs CD8 doivent entrer en contact direct avec les cellules tumorales pour les détruire, le mécanisme d’action des lymphocytes T CD4 n’avait pas encore été entièrement exploré.
L’équipe de recherche a étudié de plus près ces cellules CD4 CAR T et a révélé une propriété très intéressante : leur capacité à tuer à distance les cellules tumorales en sécrétant une molécule impliquée dans la réponse immunitaire, l’interféron gamma (IFN-γ).
Pour certains types de cancers sensibles à l’IFN-γ, ce mécanisme de destruction est très efficace. Nous avons également observé que, parmi les patients ayant une grande quantité de lymphocytes T CD4, ceux qui produisent une grande quantité d’IFN-γ répondent mieux au traitement.
Philippe Bousso, responsable de l’unité Dynamique des réponses immunitaires de l’Institut Pasteur (Inserm 1223) et dernier auteur de l’étude
Pour révéler le nouveau mécanisme d’action de ces cellules tueuses à distance, les scientifiques ont commencé par explorer des modèles précliniques pour analyser en détail le mécanisme, notamment à l’aide de in vivo techniques d’imagerie, puis ils ont vérifié la pertinence des résultats sur des prélèvements de patients.
« Cette découverte ouvre de nouvelles voies pour ajuster les traitements afin d’empêcher les cellules tumorales d’échapper à la thérapie CAR T. Elle soulève également de nouveaux espoirs thérapeutiques pour les patients, offrant la possibilité d’une approche de traitement plus personnalisée dans laquelle une plus grande quantité de cellules CD4 CAR T peut être utilisée pour activer IFN-γ en fonction de la sensibilité des cellules tumorales », commente Philippe Bousso.
En développant une meilleure compréhension du fonctionnement des lymphocytes T tueurs CD4, il serait également possible d’étendre le champ d’application de cette thérapie à d’autres cancers à tumeur solide sensibles à l’IFN-γ. Les données cliniques seront confirmées sur d’autres cohortes.
