Les nourrissons nés avec le syndrome de Down, la maladie génétique causée par une copie supplémentaire du chromosome 21, ou trisomie 21, sont fortement prédisposés aux malformations cardiaques congénitales. On estime que près de la moitié des nouveau-nés atteints du syndrome de Down ont une malformation cardiaque congénitale, et le syndrome de Down est reconnu comme la cause la plus fréquente d’anomalies cardiaques congénitales. Malgré de nombreux efforts de recherche depuis plusieurs décennies, les mécanismes par lesquels la trisomie 21 empêche la bonne formation du cœur au cours du développement embryonnaire sont restés inconnus.
Une étude récente menée par des scientifiques du campus médical d’Anschutz de l’Université du Colorado rapporte la découverte d’un mécanisme moléculaire contribuant au développement cardiaque défectueux dans le syndrome de Down. L’équipe de recherche, dirigée par le Dr Kunhua Song, professeur agrégé de médecine, a utilisé une combinaison d’expériences utilisant des cellules humaines avec et sans trisomie 21 et un modèle murin du syndrome de Down pour éclairer la base moléculaire de la formation cardiaque altérée.
À l’aide de cellules souches pluripotentes obtenues auprès de participants à la recherche dans le cadre du Human Trisome Project, une vaste étude sur les personnes atteintes du syndrome de Down dirigée par le Linda Crnic Institute for Down syndrome de l’Université du Colorado, l’équipe a modélisé les premières étapes de la formation du cœur, ou cardiogenèse, dans le laboratoire. Ils ont observé que la trisomie 21 altérait la cardiogenèse et que ce dysfonctionnement était associé à une hyperactivité de la réponse cellulaire aux infections virales, connue sous le nom de réponse à l’interféron. Puis, à l’aide d’approches génétiques et pharmacologiques, ils ont démontré que le blocage de la réponse interféron améliorait la cardiogenèse en laboratoire.
Nous avons été surpris de voir une forte activité de la réponse à l’interféron lors de la différenciation des cellules souches pluripotentes en cellules du muscle cardiaque atteintes de trisomie 21. Nous comprenons maintenant qu’une réponse à l’interféron anormalement élevée pourrait être préjudiciable au développement précoce du cœur.
Dr Kunhua Song, professeur agrégé de médecine
Les chercheurs ont poursuivi leur enquête sur la manière exacte dont l’hyperactivité de l’interféron altérait la cardiogenèse, ce qui les a amenés à découvrir que la réponse à l’interféron inhibe une série d’événements moléculaires clés nécessaires au développement du cœur, tels que la voie de signalisation Wnt.
Selon le Dr Congwu Li, auteur principal de l’article, « Trop d’activité d’interféron conduit à trop peu de signalisation Wnt, ce qui à son tour altère la fonction des cellules du muscle cardiaque. La découverte de cette cascade d’événements éclaire les stratégies potentielles pour améliorer la formation cardiaque incorrecte dans le syndrome de Down en atténuant la signalisation de l’interféron et/ou en augmentant la signalisation Wnt.
Pour tester cette stratégie thérapeutique dans un modèle murin de trisomie 21, les chercheurs ont traité des souris femelles gravides avec un médicament qui réduit la réponse à l’interféron, connu sous le nom d’inhibiteur de JAK, et ont surveillé les effets sur le développement cardiaque chez les embryons porteurs d’une altération génétique équivalente à trisomie 21. En effet, le traitement de souris gravides avec l’inhibiteur de JAK a provoqué une amélioration remarquable de la cardiogenèse chez la souris.
«Ce sont des résultats très importants, car ils suggèrent une stratégie pharmacologique potentielle pour le traitement prénatal de l’un des impacts les plus nocifs de la trisomie 21. Les bébés nés avec le syndrome de Down et des malformations cardiaques congénitales sont confrontés à un certain nombre de défis, du besoin de cœur chirurgie peu après la naissance à des effets durables sur leur physiologie plus tard dans la vie. Cependant, de nombreuses recherches supplémentaires seront nécessaires pour définir l’innocuité et l’efficacité de l’utilisation des inhibiteurs de JAK pendant la grossesse », explique le Dr Joaquin Espinosa, directeur exécutif du Linda Crnic Institute for Down syndrome et co-auteur de l’article.
Le Dr Espinosa et son équipe mènent actuellement des essais cliniques étudiant les avantages des inhibiteurs de JAK chez les enfants plus âgés et les adultes atteints du syndrome de Down.
Ces découvertes s’appuient sur un nombre croissant de preuves démontrant les effets nocifs de l’hyperactivité de l’interféron dans le syndrome de Down, même pendant les premiers stades du développement embryonnaire. Les résultats soutiennent également l’idée que de nombreuses caractéristiques du syndrome de Down sont dues à une dérégulation permanente du système immunitaire et que le rétablissement de l’équilibre immunitaire pourrait apporter des avantages thérapeutiques.
« Cet ensemble de travaux est la preuve des progrès scientifiques rapides qui peuvent avoir lieu avec le bon investissement de ressources et la volonté des personnes atteintes du syndrome de Down de participer à la recherche », déclare le Dr Espinosa. « Nous vivons une véritable renaissance dans le domaine de la recherche sur le syndrome de Down, alimentée par le soutien solide du projet INCLUDE des National Institutes of Health, qui est l’aboutissement de nombreuses années de plaidoyer de la Global Down Syndrome Foundation. Grâce à ces efforts, nous sommes convaincus que les personnes atteintes du syndrome de Down vivront plus longtemps et en meilleure santé.
