Immédiatement après l’infection d’une cellule de la gorge ou des poumons, le virus SARS-CoV-2 travaille très dur pour se répliquer, en utilisant les voies métaboliques de la cellule humaine pour produire ses protéines et s’assurer que son matériel génétique (le génome ARN) est copié . Le génome d’ARN est ensuite conditionné de manière très compacte dans de nouvelles particules virales qui sont libérées de la cellule pour infecter davantage de cellules.
Une protéine virale, appelée protéine de nucléocapside (N), est particulièrement importante pour une réplication rapide et efficace. Il s’enroule autour du génome de l’ARN dans le virus et garantit que l’ARN très long est étroitement enroulé. Lorsqu’il pénètre dans la cellule, N se détache de l’ARN du génome et assume toute une série de fonctions lors de la réplication virale : Lorsque l’ARN est traduit en protéines virales, N protège l’ARN de la destruction par le mécanisme de défense antivirale de la cellule (« interférence ARN « ). N contribue également directement à la transcription de l’ARN en protéines virales, et enfin il collecte l’ARN viral répliqué dans la cellule et l’enroule pour que de nouvelles particules virales puissent se former.
Tel un couteau suisse, N dispose de plusieurs outils pour toutes ces fonctions : Premièrement, N doit être capable de distinguer l’ARN cellulaire de l’ARN viral et d’enrouler ce dernier en forme de spirale. C’est pourquoi N peut se lier à l’ARN viral de manière relativement non spécifique. Pour piloter la transcription de l’ARN viral en protéines virales (traduction), par exemple, N doit cependant également être capable de reconnaître des positions spécifiques sur l’ARN viral, appelées motifs d’ARN.
Des chercheurs dirigés par le Dr Sophie Korn et le Dr Andreas Schlundt de l’Institut des biosciences moléculaires et du Centre de résonance magnétique biomoléculaire (BMRZ) de l’Université Goethe de Francfort ont maintenant mis en lumière exactement comment cette liaison spécifique à travers l’un des outils de N, connu sous le nom de le domaine N-terminal (NTD), fonctionne. Leurs résultats s’appuient sur des études préliminaires du consortium COVID19-NMR établi à Francfort pendant la pandémie. Dans le travail présenté maintenant, Korn et ses collègues ont utilisé la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN), dans laquelle les atomes de l’outil NTD et de l’ARN lié sont exposés à un champ magnétique puissant et révèlent ainsi quelque chose sur leur disposition spatiale pendant obligatoire. De plus, une technique spéciale de rayons X (diffusion des rayons X aux petits angles, SAXS) a fourni des informations précises sur la stabilité des complexes moléculaires nouvellement formés.
Le résultat : la séquence des éléments constitutifs de l’ARN (bases) et le repliement spatial de l’ARN sont importants pour la liaison, la partie chargée positivement du NTD se liant à l’ARN chargé négativement d’une manière très peu spécifique. Plusieurs « doigts » du NTD explorent alors l’ARN à la recherche de motifs que le NTD peut utiliser pour se lier de manière plus stable. Ce qui a attiré l’attention des chercheurs, c’est que le NTD préfère les motifs présents dans les cellules pulmonaires à la température du corps dans un repliement spatial spécifique qui se perd lorsque la température augmente de quelques degrés seulement. Cela les identifie non seulement comme leurs propres motifs cibles, mais les lie également beaucoup plus étroitement, ce qui pourrait conduire le NTD à exercer de nouvelles fonctions.
Bien que nos données ne soient qu’une première étape, elles suggèrent que le virus pourrait basculer entre la réplication et l’emballage dans de nouvelles particules virales de cette manière : à température corporelle normale, la cellule produit principalement des éléments constitutifs pour de nouveaux virus. Si nous développons une fièvre au cours de l’infection parce que notre système immunitaire reconnaît et combat le virus, le virus pourrait passer directement à la réplication et garantir que l’ARN viral est davantage conditionné et libéré sous la forme de nouvelles particules virales. Ce sont les motifs d’ARN viraux eux-mêmes qui fournissent l’interrupteur, qui est ensuite déclenché par le système de défense humain. »
Dr Sophie Korn, Université Goethe de Francfort
Andreas Schlundt en est convaincu : « Avec la combinaison de la spectroscopie RMN et du SAXS, nous avons établi une méthode expérimentale que nous pouvons utiliser pour évaluer rapidement quels partenaires de liaison N préfère, et cela peut probablement être transposé à d’autres protéines virales. Cela sera utile à la fois dans l’étude des virus émergents et des variantes virales ainsi que dans le développement de médicaments antiviraux qui désactivent systématiquement le virus, minimisant ainsi les effets secondaires. »
