Une étude menée par des chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) et de Weill Cornell Medicine a découvert une nouvelle relation entre les cellules cancéreuses et le système immunitaire et montre comment le cancer peut détourner égoïstement une voie immunitaire normalement utile.
Habituellement, l’activation de cette voie immunitaire clé – ; appelé la voie STING – ; déclenche une forte réponse inflammatoire qui protège le corps des cellules étrangères et malsaines. Mais l’activation prolongée de la même voie conduit à une désensibilisation et finalement à un « recâblage » de la signalisation cellulaire, ce qui facilite et encourage la propagation du cancer, ont découvert les chercheurs.
Vous pourriez y penser comme à une alarme de voiture. Si cela se produit rarement, cela attirera votre attention. Mais si ça sonne tout le temps, vous allez vous y habituer et l’éteindre. »
Dr Samuel Bakhoum, chercheur et radio-oncologue à MSK, et l’un des deux auteurs principaux de l’étude
Les résultats, publiés le 23 août dans Natureaident à expliquer pourquoi les médicaments activant STING (appelés agonistes de STING) ont échoué dans les essais cliniques menés chez des patients atteints d’un cancer avancé et suggèrent, de manière contre-intuitive, que de nombreux patients pourraient en réalité bénéficier de médicaments bloquant l’activation de STING (inhibiteurs de STING).
« Des millions de dollars ont été investis dans des médicaments qui activent la voie STING pour lutter contre le cancer, et jusqu’à présent, dans les essais cliniques, ils n’ont pas démontré une efficacité anticancéreuse significative », a déclaré le Dr Bakhoum. « En laboratoire, ces médicaments étaient très prometteurs – mais dans un essai portant sur 47 patients, seuls deux cancers ont montré une réponse partielle. Dans un autre essai portant sur plus de 100 patients combinant des agonistes de STING avec une autre immunothérapie, le taux de réponse global était de 10 pour cent. La question qui sous-tendait cette recherche était donc : « Pourquoi ne fonctionnent-ils pas malgré de telles promesses dans le cadre préclinique ? »
Les découvertes de l’équipe ont été rendues possibles grâce au développement d’un outil informatique innovant dans le laboratoire de l’autre auteur principal de l’étude, le Dr Ashley Laughney, professeur adjoint de physiologie et de biophysique et membre de l’Institut de biomédecine computationnelle de Weill Cornell Medicine. Baptisée ContactTracing, l’approche prédit les interactions de cellule à cellule et examine également comment différentes cellules répondent aux stimuli dans les tumeurs en croissance. En cartographiant les interactions selon un modèle semblable à celui d’un mandala, l’outil a révélé que l’activation à long terme de la voie STING entraîne des changements dans la signalisation cellulaire qui attire les cellules qui suppriment la réponse immunitaire vers la zone située à l’intérieur et autour de la tumeur.
« Ce n’est pas simplement un autre outil pour documenter si le type cellulaire A pourrait interagir avec le type cellulaire B », a déclaré le Dr Laughney, qui est également membre du Sandra et Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine. « Nous examinons si et comment ces interactions affectent réellement la cellule recevant le signal. »
L’étude a été dirigée par une équipe de quatre co-premiers auteurs des laboratoires Bakhoum et Laughney : le Dr Jun Li, boursier postdoctoral, et la technicienne de recherche principale Mercedes Duran du laboratoire Bakhoum ; et la Dre Melissa Hubisz, informaticienne, et Ethan Earlie, étudiant diplômé du Tri-Institutional Computational Biology and Medicine, du Laughney Lab.
Sommaire
Quand la division cellulaire se détraque
Au cœur de la recherche se trouve un phénomène connu sous le nom d’instabilité chromosomique.
« C’est une caractéristique du cancer, en particulier des cancers avancés, où le processus normal de division cellulaire se détraque », a déclaré le Dr Bakhoum, dont le laboratoire fait partie du programme d’oncologie humaine et de pathogenèse de MSK.
Si les chromosomes sont le manuel d’instructions du corps, c’est comme si certaines cellules se retrouvaient avec beaucoup de pages dupliquées et/ou manquantes, explique-t-il.
« Nous savions que l’instabilité chromosomique est un facteur important de la capacité du cancer à se propager, également appelé métastase », a déclaré le Dr Bakhoum. « Ce que nous avons découvert ici, c’est que le système immunitaire joue un rôle central dans ce processus. »
La coopération entre les cellules cancéreuses et le système immunitaire est pilotée par STING
Une collaboration antérieure entre des chercheurs de MSK et Weill Cornell Medicine, également publiée dans Naturea montré que la chaîne complexe d’événements déclenchés par l’instabilité chromosomique entraîne des modifications dans les cellules à l’origine des métastases cancéreuses.
« Cette étude a été réalisée sur des souris partiellement immunodéprimées », a déclaré le Dr Bakhoum. « Ce n’était donc vraiment ni ici ni là en termes de compréhension du rôle du système immunitaire. »
Pour comprendre le rôle du système immunitaire, la nouvelle étude a utilisé des modèles murins de cancer présentant soit un système immunitaire pleinement fonctionnel, soit un système immunitaire considérablement affaibli. Elle a également examiné les cellules tumorales présentant des niveaux d’instabilité chromosomique élevés et faibles, ainsi que les cellules dépourvues du gène STING1, qui produit une protéine appelée STING, qui active une réponse inflammatoire lorsqu’elle détecte des molécules d’ADN étrangères dans le cytoplasme.
« Ce que nous avons découvert, c’est que l’effet dépendait largement du système immunitaire », a déclaré le Dr Bakhoum. « Fondamentalement, il existe une sinistre coopération entre les cellules cancéreuses présentant une instabilité chromosomique et les cellules immunitaires – et cette coopération est motivée par STING. »
Les résultats de modèles murins de cancer ont ensuite été validés sur des cellules saines et des échantillons de tumeurs provenant de patients humains.
Par exemple, les chercheurs ont traité un type simple de cellule, connu sous le nom de fibroblaste, avec un agoniste de STING – ; la base des médicaments développés pour les patients humains – ; et observé une forte réponse immunitaire initiale.
« Mais au cinquième jour, vous n’avez pratiquement plus de réponse immunitaire », a déclaré le Dr Bakhoum. « Les cellules sont devenues très rapidement désensibilisées à cette voie pro-inflammatoire – reflétant la réponse que nous avons observée dans les cellules cancéreuses. Au lieu de cela, les cellules ont commencé à signaler des voies de réponse au stress qui ont atténué la réponse immunitaire, ayant ainsi l’effet inverse. »
Explorer les interactions complexes de cellule à cellule
Les scientifiques ont utilisé une technique appelée séquençage unicellulaire pour comprendre tous les différents acteurs cellulaires dans et autour d’une tumeur (également appelé microenvironnement tumoral). La technique permet l’analyse détaillée de tous les nombreux types de cellules impliqués – ; tels que les macrophages, les lymphocytes T, les lymphocytes B, les neutrophiles et les cellules tumorales – ; et les ligands et récepteurs qu’ils expriment. Notamment, pour communiquer, les cellules émettent généralement des ligands qui se lient à des récepteurs complémentaires à la surface des cellules cibles, déclenchant ainsi un changement dans le comportement de la cellule cible. Alors que la plupart des méthodes prédisent les interactions de cellule à cellule sur la seule base de l’expression mutuelle de paires ligand-récepteur complémentaires, l’équipe de recherche s’est concentrée sur la question de savoir si leur interaction modifie réellement la cellule recevant le signal.
« L’une de nos découvertes les plus importantes était que la modification du niveau d’instabilité chromosomique ou l’activation de STING modifie considérablement les réponses dans l’environnement à l’intérieur et autour de la tumeur », a déclaré le Dr Laughney.
Et pour comprendre ces interactions marquantes entre les cellules cancéreuses et les différentes cellules immunitaires, les chercheurs ont développé ContactTracing. De par sa conception, l’outil exploite la variabilité de la biologie du monde réel sans nécessiter de connaissances préalables.
La méthode est basée sur la prémisse simple que dans une tumeur donnée, il existe une diversité biologique inhérente – ; Toutes les cellules cancéreuses ne vont pas sécréter la même molécule de liaison, ou ligand. Et toutes les cellules immunitaires n’exprimeront pas le bon récepteur pour ce ligand, a expliqué le Dr Laughney.
Ainsi, en comparant les cellules qui interagissent avec celles qui ne le sont pas, l’outil donne aux scientifiques une image plus claire de ce qui est exactement modifié par l’interaction entre les deux.
« Lorsque vous regardez les effets qui provoquent une réponse dans le microenvironnement du cancer, tous les ligands de ces cellules cancéreuses chromosomiquement instables ont été associés à une réponse cellulaire spécifique au stress – une réponse qui implique STING », a-t-elle déclaré.
Et lorsque les mêmes interactions ont été examinées dans le contexte d’une faible instabilité chromosomique ou dans un cas où STING avait été épuisé par les cellules cancéreuses, elles déclenchent une réponse différente – ; une forte réponse immunitaire qui a attaqué les cellules cancéreuses.
La nouvelle méthode ContactTracing pourrait également contribuer à éclairer d’autres domaines de la biologie et des maladies où les interactions de cellule à cellule sont essentielles, a noté le Dr Laughney.
Les résultats suggèrent des opportunités thérapeutiques
Les résultats de l’étude suggèrent une opportunité d’améliorer les traitements pour les nombreux patients atteints d’un cancer avancé dû à une instabilité chromosomique, a déclaré le Dr Bakhoum.
« Il semble que la raison pour laquelle l’activation de STING chez ces patients n’est pas très efficace est que les cellules de la plupart des patients y sont déjà désensibilisées en raison de l’activation persistante de la voie due à l’instabilité chromosomique », a-t-il déclaré. « Contre-intuitivement, ces patients pourraient en réalité bénéficier de l’inhibition de STING. »
Le traitement des souris de l’étude avec des inhibiteurs de STING a réduit les métastases dues à l’instabilité chromosomique dans les modèles de mélanome, de cancer du sein et de cancer colorectal.
De plus, en identifiant le sous-ensemble de patients dont les tumeurs peuvent encore réagir fortement à l’activation de STING, les médecins pourraient sélectionner de meilleurs candidats pour les agonistes de STING, a déclaré le Dr Bakhoum.
