La muvalapline peut-elle atteindre des concentrations plasmatiques sûres et tolérables, adéquates pour réduire les taux de Lp(a) à l’état d’équilibre sans moduler l’activité du plasminogène chez l’homme ?

Dans une étude récente publiée dans JAMAles chercheurs ont évalué la tolérabilité, l’innocuité, la pharmacodynamique et les propriétés pharmacocinétiques de la muvalapline.

Arrière-plan

La lipoprotéine (a) a été associée à la sténose aortique et à l’athérosclérose. La lipoprotéine (a) est formée par l’interaction de l’apolipoprotéine (a) avec l’apolipoprotéine B100. La muvalapline, un médicament à petites molécules, supprime la synthèse des lipoprotéines (a) en inhibant l’association apolipoprotéine (a) -apolipoprotéine B100 tout en évitant tout contact avec le plasminogène, une protéine similaire lorsqu’elle est administrée par voie orale.

Malgré l’excellente diminution de la concentration de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), le risque restant d’événements cardiovasculaires soutient la nécessité de nouveaux médicaments qui modifient d’autres variables de risque impliquées dans le développement de la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse. La lipoprotéine (a) a été associée à la sténose aortique et aux maladies cardiovasculaires athéroscléreuses, selon des données croissantes.

À propos de l’étude

Dans le présent essai clinique randomisé, les chercheurs ont examiné si la muvalapline pouvait atteindre des concentrations plasmatiques sûres et tolérables, suffisantes pour diminuer les taux de lipoprotéines (a) à l’état d’équilibre sans altérer l’activité du plasminogène chez l’homme.

L’étude randomisée, parallèle, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée dans un établissement aux Pays-Bas, comprenait 114 personnes, dont 55 et 59 ont été réparties respectivement dans les groupes à dose unique et multiple. Les mesures des résultats de l’essai de phase 1 étaient la tolérabilité, l’innocuité, la pharmacodynamique et la pharmacocinétique de la muvalapline.

La thérapie à dose unique croissante a été utilisée pour évaluer l’impact d’une dose du médicament comprise entre 1 et 800 mg ingérée par des personnes en bonne santé, quels que soient les niveaux de lipoprotéines (a). Le traitement à doses multiples croissantes a évalué l’influence de l’administration de doses régulières de 30 à 800 milligrammes de Muvalaplin ou d’un traitement placebo pendant deux semaines chez des individus présentant des taux de lipoprotéine(a) ≥ 30 mg/dL.

L’étude comprenait des adultes en bonne santé âgés de 18 à 69 ans avec des valeurs d’indice de masse corporelle (IMC) égales ou inférieures à 30. La surveillance des événements indésirables, les examens de laboratoire clinique, les signes vitaux, l’électrocardiogramme à 12 dérivations, l’examen physique et le poids corporel ont tous été inclus. dans les évaluations de sécurité.

Les niveaux de lipoprotéines (a), de cholestérol total, de triglycérides (TG), de LDL-C, de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) et d’apo B100 ont été mesurés au cours d’une surveillance pharmacodynamique exploratoire. La concentration en plasminogène, l’activité du plasminogène, la protéine C-réactive de haute sensibilité (hs-CRP), la 2-antiplasmine, l’inhibiteur 1 de l’activateur du plasminogène et l’antigène activateur tissulaire du plasminogène étaient tous des indicateurs pharmacodynamiques surveillés.

Résultats

Sur 114 individus randomisés, 105 ont terminé l’essai. Parmi les individus du groupe à dose unique croissante, l’âge moyen était de 29 ans, 35 étaient des femmes (64 %), 2 étaient des Amérindiens ou des autochtones d’Alaska (4 %), 50 étaient de race blanche (91 %) et trois étaient multiraciaux (5 % ). Parmi les individus du groupe à doses croissantes, l’âge moyen était de 32 ans ; 34 étaient des femmes (58 %) ; trois étaient autochtones de l’Alaska ou amérindiens (5 %), 47 étaient blancs (80 %), six étaient noirs (10 %) et trois étaient multiraciaux (5 %).

Parmi les individus du groupe à dose unique croissante, les taux médians de base de lipoprotéine(a) étaient de 10 mg/dL et les taux de cholestérol LDL étaient de 104 mg/dL, et parmi le groupe à doses multiples croissantes, les taux correspondants étaient de 58 mg/dL et 116 mg/dL, respectivement. La muvalapline a atteint la concentration sérologique maximale entre deux et cinq heures après l’administration, dans la plage de doses de 10 à 800 mg, et a ensuite démontré une réduction multiphasique.

Muvalaplin n’a montré aucun problème de tolérance ni effet secondaire d’importance clinique. La majorité des événements indésirables associés au traitement étaient de gravité modeste, de nature transitoire et résolus sans ramifications. Aucun décès ni effet indésirable grave n’a été signalé.

Sur deux semaines, des doses orales comprises entre 30 et 800 mg ont augmenté les concentrations sériques de muvalapline, avec une demi-vie comprise entre 70 et 414 heures augmentant avec des doses comprises entre 30 et 500 mg. La muvalapline a réduit les taux sérologiques de lipoprotéines(a) 24 heures après la dose initiale, des diminutions supplémentaires se produisant à chaque dose ultérieure.

La réduction maximale ajustée par placebo des taux de lipoprotéines(a) variait entre 63 % et 65 %, avec des taux sérologiques de lipoprotéines(a) inférieurs à 50 mg par dL chez 93 % des individus, avec des résultats équivalents à des doses régulières ≥100 mg. Au niveau clinique, aucune différence significative n’a été observée dans l’activité ou les niveaux du plasminogène.

Les niveaux de lipoprotéine(a) ont été réduits par rapport à la valeur initiale le deuxième jour de doses répétées. Les niveaux de lipoprotéine(a) sont revenus à leur valeur initiale après 29 jours pour la dose de 30 mg, 43 jours pour la dose de 100 mg et 64 jours pour la dose comprise entre 300 et 800 mg. D’autres indicateurs, tels que les taux de cholestérol total, de LDL-C, de HDL-C, de TG et d’apoB100, n’ont pas changé de manière significative lorsque la muvalapline a été comparée au placebo, quelle que soit la dose.

Conclusions

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré que la muvalapline était tolérable et réduisait les taux de lipoprotéine(a) de ≤65 % après deux semaines de traitement régulier. Les caractéristiques pharmacologiques démontrées et l’innocuité de la muvalapline chez les participants en bonne santé soutiennent une évaluation clinique plus approfondie chez les personnes présentant des taux accrus de lipoprotéine(a).

Des recherches supplémentaires sont nécessaires, y compris des échantillons plus grands et des suivis plus longs, pour déterminer les effets, la tolérabilité et l’innocuité de la petite molécule inhibitrice de la lipoprotéine (a) sur les taux de lipoprotéine (a) dans le sérum et les résultats cardiométaboliques.