La combinaison d’un médicament et d’un fragment protéique empêche la croissance des cellules cancéreuses du sang, montre une nouvelle étude chez la souris.
Les travaux portaient sur le myélome multiple, un cancer qui se forme dans les cellules sanguines qui combattent normalement les infections en fabriquant des protéines qui éliminent les germes. Les cellules cancéreuses s’accumulent dans la moelle osseuse, évinçant les cellules sanguines saines et produisant des protéines défectueuses. Il se peut qu’il n’y ait aucun symptôme au début, mais de nombreux patients ressentent plus tard des douleurs osseuses, des nausées, un brouillard cérébral, de la fatigue ou des infections.
Dans environ la moitié des cas de myélome multiple, des modifications dans l’ADN du gène RAS, qui code pour un interrupteur qui régule la croissance, font que la protéine RAS associée reste « bloquée en mode activé » et provoque le cancer, selon les chercheurs. Actuellement, il n’existe aucun traitement efficace contre le myélome multiple lorsque les patients rechutent, un contexte dans lequel les modifications génétiques (mutations) du SRA deviennent plus courantes. Cela inclut des tentatives visant à contrer directement le fonctionnement anormal du SRA, ce qui a amené le domaine à explorer d’autres moyens de cibler les tumeurs du SRA.
Dans le même ordre d’idées, les mutations RAS activent également une voie cellulaire appelée macropinocytose, qui engloutit normalement les nutriments tels que les protéines et les graisses à l’extérieur des cellules et les attire à l’intérieur, où ils peuvent être utilisés comme carburant métabolique supplémentaire. Les cellules cancéreuses ne peuvent pas se multiplier sans ces ressources, et celles présentant des mutations RAS deviennent particulièrement capables de ce type de récupération, disent les auteurs de l’étude.
Dirigée par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine et de Tezcat Biosciences, la nouvelle étude a révélé qu’une protéine soigneusement choisie appelée monocorps, liée à un médicament appelé MMAE qui empêche les cellules de se multiplier, était rassemblée à l’intérieur des cellules cancéreuses pour arrêter une croissance anormale. à la fois des tests cellulaires et des animaux vivants atteints de la maladie.
Notre nouvelle approche cible les cancers qui ont été très difficiles à traiter. Nous profitons d’un processus qui est considérablement hyperactif dans les cellules cancéreuses, qui concentre l’effet du traitement sur les cellules anormales. »
Nathan Beals, PhD, premier auteur de l’étude, chercheur postdoctoral au Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire de NYU Langone
Présenté sous forme de résumé oral le 9 décembre lors de la réunion annuelle 2023 de l’American Society of Hematology à San Diego, le nouveau travail était basé en partie sur les monobodies, une classe de composés inventés à l’origine par Shohei Koide, PhD, membre du corps professoral de NYU Langone, et collègues en 1998. L’équipe de recherche actuelle a conçu un monocorps doté d’une structure protéique simple qui est engloutie par les cellules cancéreuses présentant des mutations RAS.
Une fois introduit dans les cellules cancéreuses via une macropinocytose induite par le RAS mutant, le conjugué monocorps-MMAE a bloqué l’action des composants du squelette cellulaire (microtubules), empêchant les cellules cancéreuses de se diviser et de se multiplier.
Des études sur des cellules de myélome multiple isolées, humaines et mutantes RAS ont montré qu’elles présentaient une macropinocytose continue en cours, là où ce n’est pas le cas des cellules normales. Une technologie de suivi cellulaire a ensuite montré que le monocorps étudié était absorbé à un niveau élevé par macropinocytose dans les cellules de myélome multiple, mais n’entrait pas dans les cellules lorsque le processus n’était pas en cours. Une fois à l’intérieur, le conjugué a provoqué une mort jusqu’à cinq fois supérieure des cellules cancéreuses RAS par rapport aux cellules normales.
Dans des études menées sur des souris vivantes atteintes de tumeurs mutantes du myélome multiple RAS, le traitement avec le conjugué à une dose relativement plus faible (sous-optimale) a entraîné une diminution d’environ six fois de la taille de la tumeur après 21 jours, tandis que les tumeurs témoins n’ont montré aucune différence significative dans le volume de la tumeur. Dans une étude ultérieure, une dose plus importante du conjugué a tué les tumeurs RAS mutantes, sans rechute sur 60 jours, ce qui représente une « amélioration spectaculaire » par rapport aux options de soins standard, ont indiqué les auteurs.
De plus, de meilleurs résultats ont été observés lorsque le conjugué était utilisé en association avec des traitements anticancéreux standards, ce qui leur permettait d’être efficaces à des doses plus faibles et avec un potentiel moindre d’effets secondaires.
« Notre conjugué a amélioré la survie lors des premiers tests et a le potentiel d’être cliniquement important contre le myélome multiple », a déclaré l’auteure principale de l’étude, Dafna Bar-Sagi, PhD, vice-présidente principale, vice-doyenne pour la science et directrice scientifique à NYU Langone.
Avec le Dr Beals et le Dr Bar-Sagi, d’autres chercheurs de l’étude NYU Langone étaient Faith E. Davies, MD, et Gareth J. Morgan, MD, PhD, dans le programme de recherche sur le myélome multiple du Perlmutter Cancer Center de NYU Langone.
NYU détient des brevets concernant les technologies d’étude. Le Dr Bar-Sagi détient également des brevets connexes, ainsi que des droits de propriété intellectuelle sous licence de Tezcat. Le Dr Davies est consultant ou conseiller rémunéré auprès de Sanofi, Pfizer, Bristol Myers Squibb/Celgene, GlaxoSmithKline, Regeneron, Amgen, Janssen et Takeda. Le Dr Morgan a déjà été consultant pour Sanofi. Ces relations sont gérées conformément aux politiques et procédures de NYU Langone Health.
Les co-chercheurs de l’étude Craig Ramirez, PhD, et Andy Hauser, PhD, anciens membres du laboratoire du Dr Bar-Sagi, ont cofondé Tezcat Biosciences, qui a financé l’étude.
