Une récente Npj Maladie de Parkinson L’étude a analysé des variantes rares de la maladie de Parkinson (MP) dans une cohorte à grande échelle.
Étude: Analyse des variantes rares de la maladie de Parkinson chez des millions de personnes. Crédit d’image : Chinnapong/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
La MP est une maladie neurodégénérative qui affecte les neurones dopaminergiques de la substance noire. La manifestation de cette maladie a été associée à une combinaison de facteurs, à savoir le vieillissement, les composantes environnementales et la génétique. Plusieurs études ont identifié des variantes courantes et rares de la maladie de Parkinson.
Étant donné que la génétique contribue aux risques de développement de la maladie de Parkinson, l’analyse de la constitution génétique d’un individu indique la probabilité de développer la maladie. Une analyse génétique à grande échelle basée sur une cohorte pourrait aider à comprendre la prévalence des facteurs génétiques liés à la MP dans la population.
Le pourcentage de porteurs de variants atteints de la maladie ou la pénétrance d’un variant génétique spécifique pourrait être estimé.
Une pénétrance élevée indique une forte association entre une variante et l’état de la maladie, augmentant ainsi le rapport de cotes. En revanche, une faible pénétrance indique que d’autres facteurs sont davantage liés aux manifestations de la maladie.
La génétique de la MP est étudiée via deux approches, à savoir les études d’association pangénomiques (GWAS) et la MP monogénique. La MP monogénique est une maladie rare impliquant la mutation d’un seul gène.
Seul un faible pourcentage de patients atteints de MP ont développé ce type de MP. Des gènes, tels que SNCA et LRRK2présentait une transmission autosomique dominante, dans laquelle une copie de l’un ou l’autre de ces gènes provenant d’un parent peut exprimer la maladie.
ROSE1 et DJ-1 sont liés à la transmission autosomique récessive, où les deux copies de gènes, une de chaque parent, sont nécessaires à l’expression de la maladie.
GWAS aide à identifier les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) qui augmentent le risque de MP. Ces études offrent une vision plus large du paysage génétique de la MP dans une population.
GWAS identifie les variantes courantes avec une fréquence d’allèle mineur (MAF) supérieure à 5 %. Un précédent GWAS cas-témoins à grande échelle a déterminé quatre-vingt-dix variantes de risque de MP. GBA1 et LRRK2 Il a été déterminé que les variantes constituent le facteur génétique à haut risque le plus courant pour l’incidence de la maladie de Parkinson.
Étant donné que les variantes rares sont associées à un phénotype de MP légèrement différent, il est important de mener davantage de recherches sur ces mêmes variantes pour une meilleure compréhension.
À propos de l’étude
L’étude actuelle a évalué les mutations de la maladie de Parkinson à partir de la base de données ClinVar qui comprend trois grandes cohortes cas-témoins liées à la maladie de Parkinson, à savoir 23andMe, Inc., UK Biobank et AMP-PD.
Un total de 3 millions d’individus, dont 27 590 cas de MP, 6 701 mandataires et 3 106 080 témoins, ont été pris en compte dans cette étude. Cette cohorte présente une plus grande opportunité d’identifier des variantes rares de la MP.
La présente étude visait à créer une liste de variantes de MP de confiance élevée et faible, qui aideront les cliniciens à recommander des tests génétiques chez les patients suspectés de MP.
Résultats de l’étude
669 variantes génétiques ont été sélectionnées pour des études plus approfondies afin d’évaluer leur association avec la manifestation de la MP. Environ 70 % des variantes annotées ne présentaient ni de signification clinique ni d’interprétations peu claires dans ClinVar.
Cependant, 16,3 % des 198 variantes restantes ont été classées comme pathogènes et/ou probablement pathogènes, et 12,3 % ont été classées comme variantes bénignes ou probablement bénignes. Cinq variantes ont été identifiées comme facteurs de risque de la maladie de Parkinson.
Au total, 32 gènes représentent 669 variantes. Cinq gènes causals à haut risque ont été identifiés, à savoir PRKN p.R275W, LRRK2 p.G2019S, p.E365K, p.T408M et GBA1 p.N409S.
En outre, cinq variantes fortement associées à l’incidence de la maladie de Parkinson ont été trouvées. GBA1 p.R502C, p.R296Q, LRRK2 p.R1441H, p.L1795F et p.D179H.
Il est peu probable qu’un grand nombre de variantes que l’on pensait auparavant associées à la maladie de Parkinson soient des causes très pénétrantes de la maladie de Parkinson. En revanche, ces variantes pourraient être faiblement pénétrantes ou avoir un mode de transmission récessif.
L’étude actuelle indique le rôle important des variantes de la maladie de Parkinson, en particulier LRRK2 et GBA1, dans la conduite du risque de MP.
Par rapport aux variantes p.R1441H et p.G2019S, LRRK2 p.L1795F est moins étudié. Cependant, toutes ces variantes jouent un rôle dommageable important chez les patients atteints de MP. LRRK2 p.L1795F est situé dans le C-terminal de la région ROC B, dont l’expression peut conduire au développement de la MP.
Une étude récente a indiqué l’effet fonctionnel de ce variant lié à sa pathogénicité. Notamment, une association statistiquement significative entre GBA1 p.D179H et PD ont été observés avec des rapports de cotes (OR) plus élevés.
Les résultats actuels n’ont pas permis de valider les résultats d’une étude précédente qui indiquait que six variantes étaient pathogènes ou probablement pathogènes.
Bien que la présente étude n’ait trouvé aucune preuve corroborant les résultats susmentionnés, ces variantes doivent être traitées avec prudence et interprétées avec prudence à l’avenir.
Conclusions
En résumé, la présente étude a fourni une liste de cinq variantes fortement associées à la maladie de Parkinson. Ces variantes pourraient être utilisées avec précision pour déterminer les risques de MP chez un individu.
Cette étude devrait permettre aux conseillers en génétique de déterminer les complications dues à la présence de variantes rares de la maladie de Parkinson.
